接受冠脈支架植入治療的冠心病患者，術後2年內進行非心臟手術的比例高達25%，因此非心臟手術成為該類患者中斷抗血小板治療的重要原因。該類患者能否如期接受非心臟手術、是否需要停用抗血小板藥物、可以停用哪種抗血小板藥物以及停藥後如何恢復抗血小板治療等都是圍術期管理所面臨的重要問題。目前的指南對於圍術期抗血小板的具體治療策略尚未給出詳細建議。
在近期Nature Reviews Cardiology 上發表的一篇綜述
[1]
，總結近年來的臨床研究和不同外科領域的專家共識，探討了冠心病患者非心臟手術圍術期風險分層與管理。本期「安貞心語」欄目將主要探討進行抗血小板治療的冠心病患者接受非心臟手術時圍術期抗血小板的治療策略。
作者：王越 吳小凡 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
主要內容：
一、綜合評估血栓與出血發生風險
1．促進血栓事件的因素
2．影響出血事件發生的因素
二、綜合制定抗血小板方案
1．手術時機
2．抗血小板藥物使用策略
（1）是否停用抗血小板藥物
（2）術前停用抗血小板藥物的合適時長
（3）術後恢復抗血小板治療
（4）橋接治療
三、總結和展望
一方面，患者服用抗血小板藥物是圍術期發生出血事件的重要因素；另一方面，患者圍術期停用抗血小板藥物是引發血栓形成的重要因素。因此，綜合評估患者發生出血事件和血栓事件的風險後進行治療策略的選擇顯得尤為重要。
一、綜合評估血栓與出血發生風險
1．促進血栓事件的因素
促進血栓形成的決定因素主要有3類：患者自身臨床特徵、冠脈造影下病變情況和介入手術（PCI）相關因素（表1）。
表1 血栓風險的決定因素
2．影響出血事件發生的因素
（1）外科手術相關因素
對於不同類型的外科手術，需要外科醫生對術中可能的出血量與預期的止血難度進行評估，目前尚無可以應用於全部外科手術的出血風險評價系統。對於不同類型的外科手術，還需要多學科專家進行綜合評估。
另外，外科手術的時限性也是影響圍術期出血事件發生的重要因素，與緊急手術相比，擇期手術有相對充分的時間進行術前準備，可有效降低圍術期大出血事件的發生風險。對於擬接受緊急手術的患者，術前評估和調整抗血小板方案的時間相對有限，為降低大出血事件發生風險，需要快速在術前恢復血小板功能，目前臨床上可行的策略是圍術期給予血小板輸注。
為避免新輸注的血小板活性被抑制，理論上需要在外周血中檢測不到抗血小板藥物的活性代謝物時才可開始輸注血小板，一般應在最後一劑噻吩並吡啶類藥物的4-6小時後、替格瑞洛的10-12小時後。據2019年《新英格蘭醫學雜誌》報導，替格瑞洛的重組人單克隆抗體逆轉劑正在臨床試驗階段，目前在健康志願者中得到了較好的效果[2]，該研究為快速恢復血小板功能提供了新思路。
（2）患者自身臨床特徵
手術前需要對患者的臨床特徵進行充分評價，包括患者既往出血史、合併疾病及是否服用影響凝血功能的藥物。
合併慢性腎病和慢性肝病的患者，可能存在凝血功能下降、服用的抗血小板藥物在體內代謝緩慢等情況，進而增加圍術期出血風險。對於合併血友病、血小板減少症和遺傳性假性血友病的患者，圍術期應進行密切監測，合理使用止血劑和血液製品來防治圍術期出血。
二、綜合制定抗血小板方案
制定冠心病患者非心臟手術圍術期的抗血小板策略主要原則是：加強多學科協作，對圍術期血栓和出血風險進行評估和平衡。圍術期抗血小板的策略主要涉及以下內容：手術時機的選擇；是否能停用抗血小板藥物、停用哪種抗血小板藥物合適、術前停藥的合適時長；術後如何恢復抗血小板治療；是否進行橋接治療。
1．手術時機
在PCI與非心臟手術的時間間隔選擇方面，美國指南[3]和歐洲指南[4]從不同角度給出了建議。
美國指南從支架類型角度出發，認為金屬裸支架植入1個月後即可考慮進行外科手術（I）；藥物洗脫支架植入1個月內不建議進行外科手術（III），至少3個月後可以考慮進行外科手術（IIb），最好6個月以後進行（Ib）。
歐洲指南從PCI術後患者發生血栓風險的角度出發，PCI術後1月內均不建議進行外科手術（III）；若圍術期可保持阿司匹林單藥治療，可考慮在PCI 1個月後進行外科手術（II）；ACS患者和高血栓風險患者建議PCI 6個月後進行外科手術（I）（圖1）。
圖1 指南推薦的冠心病支架植入術後患者接受非心臟手術的時機
備註：BMS，金屬裸支架；DES，藥物洗脫支架。
該綜述綜合兩個指南及相關專家共識的建議，繪製了流程圖以快速決定PCI與外科手術之間的時間間隔（圖2）。綜合來看，需要考慮兩方面的因素，患者是否正在接受雙聯抗血小板治療和手術的緊急程度。
圖2 確定非心臟手術時機的流程圖
對於血栓風險較高的患者（PCI術後6個月內或ACS確診12個月內），所有需要停用抗血小板藥物的擇期手術都應該延後；如果患者需要進行限期手術，則需要個體化地評估和權衡血栓與出血風險後決定用藥策略（用藥策略將在後文介紹）。
2．抗血小板藥物使用策略
（1）是否停用抗血小板藥物
目前美國指南和歐洲指南對於不同類型外科手術是否需要停用抗血小板藥物和停用哪類抗血小板藥物沒有給出明確建議，在一些特定外科領域有相應的專家共識對抗血小板藥物的選擇和使用給出了一些建議，本綜述對已有專家共識進行總結得出表2，建議在綜合評估患者出血和血栓風險的基礎上合理停用抗血小板藥物。
表2 抗血小板藥物的選擇
* 除外神經外科手術
（2）術前停用抗血小板藥物的合適時長
由於停用抗血小板藥物後，血小板功能恢復尚需要一定時間。結合藥物代謝特點，建議停用氯吡格雷至少5天、替格瑞洛至少3天、普拉格雷至少7天後可以考慮進行外科手術；停用阿司匹林後至少需要7-10天，血小板功能可完全恢復，但大多數手術不需要血小板功能完全恢復即可安全進行，故通常停用阿司匹林3-5天後可進行手術。
根據需要，術前進行血小板功能檢測有助於判斷血小板功能是否恢復到可以安全進行手術的程度。BIANCA隊列研究[5]納入197例手術前7天內接受氯吡格雷聯合或不聯合阿司匹林治療的非心臟手術患者，探討了血小板反應性與出血事件之間的關係，發現利用光比濁法測得的血小板活性越高，患者發生TIMI出血的風險越低。該研究提示對於氯吡格雷這類個體差異性較大的抗血小板藥物，術前進行血小板功能檢測可能有助於個體化評估血小板功能、優化非心臟手術時機。
（3）術後恢復抗血小板治療
為儘可能降低血栓發生風險，原則上來講只要術後止血效果滿意就需要儘快恢復抗血小板治療，最好能在術後48小時內恢復，並且需要使用負荷劑量的抗血小板藥物。對於出血風險相對較高的患者，可考慮優先恢復氯吡格雷。對於進行了腹部手術等使消化系統功能受影響的患者，可進行靜脈途徑給藥。
（4）橋接治療
對於正在接受雙聯抗血小板治療的冠心病患者，當出血風險和血栓風險都較高時，可以考慮術前進行橋接治療。這裡的橋接治療特指患者術前接受的是抗血小板治療而非抗凝治療，橋接治療的核心思想是將口服抗血小板藥物換為靜脈輸注型藥物，利用靜脈藥物可快速起效、快速失效的特點，達到平衡出血和血栓風險的目的。
目前適合用於橋接治療的主要有兩類抗血小板藥物：坎格瑞洛和糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑，包括依替巴肽和替羅非班。圖3總結了選用不同種類藥物進行橋接治療的操作流程。
圖3 橋接治療用藥方案：a. 坎格瑞洛的橋接治療方案；b. 依替巴肽/替羅非班的橋接治療方案
坎格瑞洛的半衰期只有3-5分鐘，停用30-60分鐘後血小板功能即可恢復。BRIDGE隨機對照研究[6]探究了坎格瑞洛用於橋接治療的理想劑量為0.75μg/kg/min，然而其在真實世界中用於橋接治療的效果還需要更多臨床試驗進行驗證。
對於依替巴肽和替羅非班，目前還沒有臨床研究探討其在橋接治療中的最佳使用劑量，故目前其在橋接治療中的使用劑量與在PCI中的使用劑量相同（替羅非班0.1μg/kg/min；依替巴肽2μg/kg/min）。該類藥物代謝情況受腎功能影響較大，對於腎功能減低的患者可考慮劑量減半、術前停用時間延長。
術後建議儘快恢復氯吡格雷治療，不建議使用替格瑞洛或普拉格雷，若因擔心出血風險無法恢復氯吡格雷，可在術後1-6小時開始給予坎格瑞洛或糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑。
三、總結和展望
冠心病患者進行非心臟手術時圍術期抗血小板策略的制定是一個大命題，需要多學科協作對患者的出血和血栓風險進行綜合評估，同時也需要進行更多高質量的臨床試驗為抗血小板用藥方案和手術時機的選擇提供指導，血小板功能檢測或有助於制定個體化抗血小板方案、優化非心臟手術時機的選擇。
參考文獻：
1. Cao D, et al. Non-cardiac surgery in patients with coronary artery disease: risk evaluation and periprocedural management. Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z.
2. Bhatt DL , et al. Antibody- based ticagrelor reversal agent in healthy volunteers. N Engl J Med 2019; 380: 1825-1833.
3. Levine GN, et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1082-1115.
4. Valgimigli M, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio- Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018; 39: 213-260.
5. Mahla E, et al. Platelet inhibition and bleeding in patients undergoing non- cardiac surgery- the BIANCA observational study. Thrombosis Haemost 2018; 118: 864-872.
6. Angiolillo DJ, et al. Bridging antiplatelet therapy with cangrelor in patients undergoing cardiac surgery: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: 265–274.
專家簡介
吳小凡教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院主任醫師，教授，博士研究生導師，現任安貞醫院心內二十一病房B區副主任入選「教育部新世紀優秀人才」（2012年），「北京市衛生系統高層次衛生技術人才」（2013年）， 「北京市百千萬人才」 （2019年）主要從事冠心病精準介入治療和綜合防治，精通各種腔內影像與生理學技術在冠脈介入手術中的應用全國心血管疾病介入診療技術培訓項目培訓基地（冠心病介入）導師主要社會兼職：中華醫學會心血管分會委員，北京心臟協會理事，北京醫學會心血管分會青年委員，中國老年保健協會心血管疾病預防與康復專業委員會常務委員，中國醫師協會整合醫學分會心血管病專業委員會委員，美國心臟病學會委員（FACC）