這是《腸道產業》第 507 篇文章
編者按：
在微生物組研究快速發展的背景之下，益生菌行業蓬勃發展。那麼，微生物組與人體健康和疾病之間究竟有什麼關係？消費者對益生菌的認識有什麼改變？發酵食品與益生菌之間有什關係？益生菌的下一個熱點會在哪裡？
今天，我們特別編譯達能北美公司科學事務副總裁 Miguel Freitas 博士的採訪報導。Freitas 博士曾幫助達能將多種益生菌菌株轉化為商業化產品。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。
Q1: 「健康的腸道微生物組」是什麼樣的？「不健康」的微生物組是健康狀況不佳的推論，還是對某些健康狀況直接負責？如果後者是真的，那麼我們可以通過調節腸道細菌在多大程度上解決這些健康問題？
達能北美科學事務副總裁 Miguel Freitas 博士：我們對健康與構成人體的數十億種微生物之間的關係的理解正在迅速增長，達能旗下的 Activa 品牌最近資助了羅格斯大學的一項開創性的前瞻隊列研究，以探究微生物菌群的不同是否可以解釋人們對 COVID-19 的反應不同。
我們知道，特定的「有益菌株」可以發揮益處，例如，用於 Activia 酸奶的Bifidobacterium animalis lactisDN-173010/CNCM I-2494 可以幫助維持腸道健康。
對個別的益生菌菌株的研究也顯示，在特異性皮炎、兒科急性感染性腹瀉、抗生素導致的相關腹瀉、腸易激症候群、內臟脂肪減少甚至低密度脂蛋白膽固醇降低方面，益生菌都可以發揮很好的益生效果。
越來越多的研究顯示，益生菌在兒童口腔護理、維持肝臟健康、防治細菌性陰道病和尿路感染方面有重要的應用前景。
Q2：您如何看待微生物與疾病和健康之間的相關性與因果性？
Freitas 博士：在這一方面，還有很多未知存在。雖然我從事益生菌相關研究已經 20 餘年，但是究竟是細菌種群的多樣性，還是某些關鍵基因的缺失/存在構成了「健康」的腸道？這些都是目前未知的。
我認為今天我們沒有確切的答案，不過這可能是兩者共同作用的結果，不僅具有多樣性，還存在著很多有益細菌。
你看 Gupta 等人在《自然通訊》雜誌上最近一項研究（2020 年 9 月發表），即通過分析糞便樣本中的細菌，可以非常準確地預測人類的健康狀況，所以，他們也可以通過大數據分析得知哪些細菌在健康人的個體中更為普遍、豐度更高。
關於該研究《熱心腸日報》做過相關報導：
Nature子刊：或可預測健康狀態的腸道菌群健康指數
Nature Communications——[IF:12.121]
納入多個國家和人群的34項研究的4347個人糞便宏基因組構建meta數據集，合併為健康組和不健康組（含12種疾病）； 鑑定出50個與健康狀態相關的特徵物種，基於這些物種構建腸道微生物組健康指數（GMHI），可用於評估個體患病的可能性； 在meta數據集中測試，GMHI比其它生態學指數（Shannon多樣性指數、物種豐富度等）能更好的區分健康和疾病； 在另外9項研究的679個樣本中，GMHI區分健康和疾病個體的準確性達到73.7%。
【主編評語】用腸道菌群作為標誌物進行疾病檢測，是菌群轉化研究的熱點之一。Nature Communications發表一項來自美國梅奧診所的新研究，基於對4000多個人糞便宏基因組的整合分析和數學建模，構建了一個可用於獨立預測健康狀態的腸道菌群健康指數。這項研究進一步拓展了人們對於「健康的腸道菌群」的認知，或有轉化應用潛力。（@mildbreeze）
目前，在健康微生物組中比較突出的 8 種細菌中，有 4 種是雙歧桿菌，這是在嬰兒腸道中首先定殖的細菌。話雖如此，但當前大部分研究都沒有探究因果關係機制，所以，當研究納入的數據樣本較少的時候，這些數據是不太精確的。
Q3：可以通過調節微生物改善肥胖嗎？
Freitas 博士：關於我們能否通過調節腸道細菌來減輕甚至扭轉肥胖和其他的代謝紊亂，我們仍在探究。
2006 年發表的一項令人激動的動物研究1指出，如果將肥胖鼠和瘦的小鼠的腸道微生物菌群轉移至無菌老鼠體內，然後用完全相同的飲食餵養，結果表明，含有「肥胖」腸道菌群的小鼠體內脂肪顯著增加，這表明腸道菌群可能直接影響人體的組成和體重。
2013 年又一項研究繼續表明2，從病態肥胖的人類腸道中分離出的可產生內毒素的腸桿菌可以誘發高脂飲食無菌鼠產生肥胖和胰島素抗性。這再次暗示了腸道細菌在肥胖中的因果關係。
與此同時，其他研究表明3，甚至可以通過移植瘦的人體腸道菌群來恢復代謝症候群患者對胰島素的敏感性。
然而，最近關於移植健康消瘦供體的糞便的研究表明4，糞菌移植改變腸道菌群並改善肥胖患者代謝狀況的能力還沒有定論，還需要做更多的研究，以便更好地了解菌群中不同種類的細菌是如何影響體重的增加，並確定長期控制體重的最佳飲食方案。
我們正在學習的一件事是，短期研究是一回事，一些幹預措施是否真的在較長時間內有效是另一回事。微生物具有相當的彈性，我們把一個人的糞菌轉移至另一個人，但是過一定時間後，受體的腸道菌群又會恢復到原有的狀態。
Q4：對於剖腹產、配方餵養、抗生素使用和西方飲食等因素的影響，我們了解什麼？這些因素會影響我們的微生物菌群以及隨後的健康生活嗎？
Freitas 博士：有些因素實際上可能會影響我們的一生，但有些卻沒有。我們每個人都有自己獨特的微生物組，它就像指紋，西方飲食、抗生素使用，甚至只是壓力事件或睡眠不足都與微生物組的變化有關，某些臨時效應可以通過飲食幹預來消除，例如，如果你使用了抗生素，你可以通過服用益生菌來進行恢復。
微生物群具有相當的彈性，它會發生暫時的波動，但也可以被糾正，問題是，我們的現代生活方式是一種持續的幹擾，因此我們需要一種可以維持腸道菌群平衡的飲食方式，比如大量的高纖維水果和蔬菜、發酵食品或者後生元，當然我們不一定要直接進食活的細菌。
至於新生產品後生元（微生物的代謝產物）是一個值得期待的產品。實際上，早在 2001 年我的博士期間，我就試圖理解益生菌如何影響腸道的防禦系統，我的假設是，它並不一定是細菌本身，而是它產生的益生物質在影響免疫細胞的功能，所以 20 年前，後生元的概念已經在我腦海裡了!
Q5：益生菌最佳的消費頻率是怎樣的呢？
Freitas 博士：當談到消費頻率時，如果你只吃幾個星期，有益細菌不會永遠定殖腸道。通常來說，益生菌不會永久定殖消化系統。因此有些人認為，這證明益生菌「不起作用」，然而，這就像是在說維生素不起作用——你攝入維生素 C 兩個星期，卻期望終生不患有壞血病。
無論是維生素、富纖維的飲食，還是益生菌，我們都有理由認為，為了獲得最佳健康，應該在整個生命旅程中定期食用它們。
Q6：免疫系統與微生物之間有什麼關係？
Freitas 博士：我們在關鍵的早期發育窗口接觸某些類型的有益細菌似乎對免疫系統的發展至關重要。免疫系統的早期教育是通過細菌完成。
例如，生物進化論已經談到了嬰兒體內嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacterium infanti）的「代際損失」，可能與多種因素相關，包括配方餵養、剖腹產和抗生素使用。
雖然目前只是相關性，不是因果關係，但我們知道，B.infantis含量低的嬰兒在腸道中更易出現致病菌的聚集，並在成長中更有可能出現過敏和自身免疫狀況。而且我們確實知道，通過剖腹產出生的孩子在以後的生活中過敏和哮喘的發病率較高，而這並不一定能被糾正（因為免疫系統在其嬰兒期已經建立）。
此外，我們對創造更衛生環境的痴迷削弱了我們的免疫系統，這得到了多項研究的支持，包括 2015 年瑞典的一項研究5，該研究顯示，使用手洗碗的家庭兒童過敏症比使用洗碗機的家庭的兒童更低，而後者創造了一個更無菌的環境。
Q7：消費者對益生菌的理解有什麼變化？
Freitas 博士：當談到消費者對益生菌和腸道細菌的理解時，肯定有進步。
我於 2004 年移居美國，很快我意識到，美國人對益生菌的好處的理解是極其有限，甚至在醫生群體中也是這樣。我認為這是因為美國整個專注於創造一個無菌的環境，但 2006 年達能在美國推出 Activia 以來，它在一定程度上改變了人們的心態。
雖然 COVID-19 無疑加速了消費者對益生菌、對腸道健康和免疫的興趣，但是在過去十年中，人們的認識一直在穩步增長。我相信益生菌消費者有兩種主要類型：益生菌追求者，他們閱讀標籤並理解並非所有的益生菌都是一樣的；還有一種類型是只為了健康而尋找具有特殊益處的『益生菌』的人。
Q8：發酵食品和益生菌之間有什麼關係？
Freitas 博士：雖然美國消費者普遍知道益生菌是活的微生物，但是他們不一定明白並非所有發酵食品（康普茶、酸菜、泡菜）都含有益生菌。
益生菌的益生機制是菌株特異性的。如果你看到產品正面具有「益生菌」的通用標籤，但當你翻過包裝，其中的具體菌株卻沒有列出，這就給出了一個危險信號，即許多發酵食品可能含有活的微生物，但這些產品中的微生物通常還沒有進行過深入的研究。
如果標籤已經列出了菌株，那麼消費者就可以對這些菌株進行研究，看看這些菌株是否得到臨床研究的支持。
Q9：什麼是活的和活躍的培養物？它們和益生菌有什麼區別？
Freitas 博士：例如，在酸奶上，雖然一些消費者認為「活的和活躍的培養物（Live and active cultures）」意味著益生菌，但通常來說，它只是意味著產品在生產時含有一定量的乳酸桿菌和鏈球菌（可以將牛奶變成酸奶的物質，根據美國國家酸奶協會，這些培養物也必須在保質期結束時「保持活性」）。
這些培養物的一個明顯好處是，它們可以分解乳糖，從而改善乳糖不耐受者對乳製品的消化問題，這在技術上可以被認為是一種「益生菌」效應。這是一個非常特別的好處，但是它與免疫系統無關。
Q10：您看好益生菌/微生物組的哪個發展方向？
Freitas 博士：說到我個人的興趣，我最近觀察到抗抑鬱藥經常用於治療消化系統疾病，如腸易激症候群（IBS），這突出了腸道和大腦之間的關係。我對腸道與情緒的聯繫非常感興趣，也對微生物組對大腦和情緒的影響感興趣。
Activia 是幾年前這項研究的先驅，我們做了一項研究首次表明6，益生菌會影響大腦中細胞之間的某些通信。
雖然這項研究並沒有使我們能夠提出一個主張或有明確指向性的好處，但我們仍然對腸道-大腦的連接非常感興趣。我關注了很多這類研究。
另一個我覺得很有前景的領域是基於對個體消費者微生物組的分析（通過從糞便樣本中獲得的數據）提出個性化營養建議。這是一個令人興奮的領域。目前已經有大量的公司可以提供分析糞便樣本的微生物組測序服務。
達能最近正在與加州大學聖地牙哥分校合作，實施「The Human Diets & Microbiome Initiative」項目，即從 1000 名英國和美國居民獲得糞便樣本（以及飲食和生活方式問卷），以探究健康和微生物之間的關係。目前該項目正處於繪製腸道微生物圖譜的第一階段。
這些樣本正在使用最新的測序技術——鳥槍法進行測序，這使科學家能夠全面分析腸道微生物組中所有微生物的基因，並更好地評估細菌多樣性並檢測腸道中微生物的豐度。而且鳥槍法還將使研究人員能夠研究難以或不可培養的微生物。
為了更好地了解健康和我們的腸道微生物群之間的關係，我們未來應該要實現具有高度針對性的個性化飲食幹預。你可以選擇益生菌（或採取其他個性化飲食建議），以解決您的特定不平衡或缺陷。
參考文獻：
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1. Turnbaugh, P., Ley, R., Mahowald, M. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444, 1027–1031 (2006).
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作者｜Elaine Watson
編譯｜拍了花寶貝
審校｜617
編輯｜笑咲
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