順治二年(南明隆武元年，1645)，鄭芝龍、明禮部尚書黃道周、總兵鄭鴻逵等在福州擁立唐王，改元隆武，鄭芝龍晉平國公，鄭森賜姓朱，改名成功，世稱鄭成功為「國姓爺」。
順治三年(南明隆武二年，1646)，鄭芝龍降清，調入京城，授精騎呢哈番。是年，鄭成功詣豐州孔廟焚青衣、換鎧甲，入南沃，誓師抗清，在廈門、金門建立據點。
同年，洪承疇弟洪承□辭官回鄉，隱居泉州紫帽山麓。承□工詩，尤精行草書，人稱其字為「龍蛇字」。後返故鄉，英溪南岸留有「素月孤舟」、「秋水長天」石刻。
順治十年(南明永曆七年，1653)，明永曆帝封鄭成功為延平王。翌年，鄭成功部將攻入南安縣，毀豐州城。
順治十三年(南明永曆十年，1656)元月，大雨雪，平地水深1至5尺。初春，雨赤水如血。
同年，知縣祖澤茂重建豐州城，城周長3196米，牆高9米。
順治十四年(南明永曆十一年，1657)，水頭人、臺灣通事(翻譯)何廷斌奉荷蘭駐臺總督之命，到廈門要求與鄭成功通商。廷斌建議鄭成功復收臺灣。廷斌回臺後即為鄭成功籌集軍餉、描繪入臺航道詳圖。
順治十五年(南明永曆十二年，1658)，永曆帝封鄭成功為延平郡王。翌年，鄭成功率大軍十餘萬人圍攻南京城，中敵緩兵之計，敗退廈門。同年，何廷斌離臺到廈，向鄭成功獻入臺海圖，建議鄭成功進攻臺灣。
順治十八年(南明永曆十五年，1661)，鄭芝龍在北京被斬於柴市。
同年，朝廷宣布實行海禁，強迫閩、浙、粵沿海居民內遷15～25公裡，不準商船下海。
同年三月二十三日，鄭成功自金門料羅灣發兵，進軍臺灣，四月一日在臺灣登陸。
康熙元年(永曆十六年，1662)初，鄭成功集結軍隊圍攻臺灣城，二月一日荷蘭殖民者無條件投降，臺灣回歸祖國。鄭成功收復臺灣後，稱臺灣為東都，設一府二縣。接受沿海數十萬居民到臺灣安置。
同年，水頭人沈佺期隨鄭成功赴臺，以救死扶傷為己任，製藥行醫，被臺灣同胞稱為「漢醫之祖」。
同年七月十八日，鄭成功病逝於臺灣。子鄭經嗣位。
康熙二年(1663)春，雨，雹。五月大水，可行船入市。
康熙三年(1664)六月，大水，廬舍傾毀甚多，田禾絕粒。
康熙四年(1665)秋，大旱，六月不雨。
同年，洪承疇在京病逝。諡文襄。葬京師。清聖祖為立御碑。有《洪大經略奏對日鈔筆記》傳世。
康熙五年(1666)，雷雨暴發，雨雹如指大，墜地不破，經刻不止。
康熙十一年(1672)，縣令劉佑主修《南安縣誌》，分12綱20卷。
康熙十七年(1678)，鄭經部將劉國軒攻陷南安縣城，殺守將。
康熙二十年(1681)，鄭經在臺灣病逝，子克塽嗣位。
康熙二十一年(1682)，鄭克塽歸順朝廷。
康熙二十四年(1685)，豐州人黃緯隨都統彭春、福建將軍林興珠到黑龍江收復被沙俄佔領的雅薩克城，任水路軍副將。黃緯作戰勇敢，因功升江西遂安總兵左都督。
康熙三十八年(1699)，鄭成功、鄭經等靈柩奉旨歸葬於現在的南安水頭鎮康店村覆船山。
雍正六年(1728)，石井人、大海商鄭運錦敕封為中憲大夫，在家鄉建「中憲第」，共99間，佔地100多畝。
雍正九年(1731)，在十七都羅溪鄉(今羅東鎮)分設縣丞署。
乾隆十年(1745)，英都人洪世澤擔任福州鰲峰書院山長。
乾隆十六年(1751)，旱，大飢，民採樹葉為食，死者無數。
乾隆二十年(1755)，知縣鄒召南在縣署東建豐州書院，光緒三十二年(1906)書院改為學堂。
乾隆六十年(1795)，水頭人黃謙始作《妙音匯悟》。
道光九年(1829)，本縣人口49501戶，334087人。
道光間(約1840～1850)，廈門闢為通商口岸後，外國商人、傳教士等進入南安，或辦教學，或設醫局，或開商店。
鹹豐三年(1853)，羅東人潘榜、潘宗達在羅溪、爐內發動農民起義。八月，潘宗達率領義軍配合永春義軍領袖林俊攻克仙遊縣，宗達出任知縣，縣名改為興明縣。三個月後義軍撤出。
鹹豐四年(1854)，林俊、潘榜、潘宗達在羅溪、爐內等地建立據點。是年五月，清軍圍攻爐內厚陽村，戰鬥一個多月，清軍始撤，厚陽村民房全部被毀。
鹹豐七年(1857)，林俊、潘榜、潘宗達率領義軍在晉(江)、南(安)交界的爐內、大羅溪一帶活動。四月，曾兩次自爐內起兵圍攻南安縣城及泉州城，均未克而退。
同治六年(1867)，安海基督教會傳教士杜嘉德到官僑設教堂傳教，並於光緒七年(1881)兼辦學堂。
同治十一年(1827)，詩山人黃春江、戴養之等在詩山山頭街建朱子祠。光緒十六年(1890)，戴希朱等人把朱子祠拓建為詩山書院。光緒三十二年(1906)書院改為學堂。
光緒六年(1880)，洪梅人黃培松中武狀元。
同年，豐州基督教會首先兼辦學堂。
光緒十五年(1889)，西班牙天主教傳教士沈神甫至南安傳教。泉州天主教總堂在洪瀨街建禮拜堂。
光緒十八年(1892)，十一月二十九日大雪。
光緒二十年(1894)，溪美基督教會創辦崇德小學。
光緒二十三年(1897)，鼠疫流行，死者無數。
光緒二十四年(1898)，碼頭人旅菲僑胞劉亨賻在菲律賓獨立戰爭中累獲戰功，菲總統授予準將軍銜。
光緒二十六年(1900)，詩山人戴希朱、劉尊藝等編纂《詩山書院志》10卷。
光緒二十七年(1901)，美林人新加坡僑胞林路在新加坡以中華傳統建築工藝，建成高達200多英尺的維多利亞紀念堂，在新加坡引起轟動。
光緒三十年(1904)，溪美設立郵政代辦處。翌年，豐州、詩山、洪瀨相繼設立。
光緒三十一年(1905)五月二十九日，洪水暴漲，損害田地約二萬餘畝，人畜屋宇損失嚴重。
同年，羅東人黃離在羅東埔頭獨資創辦羅溪學堂。此後兩三年間，英都創辦翁山僑立學堂，金淘創辦道南學校，碼頭創辦詩坂、詩鰲兩學校，詩山創辦進化小學，華美創辦沙園學堂，九都創辦彭溪學堂。
光緒三十二年(1906)，官橋人、旅菲僑胞蔡淺在家鄉建成由13座漢式大厝組成的建築群，佔地20多畝，大小房間400多間。
宣統三年(1911)，南安雪峰寺舉行傳戒，受戒者400多人，分別來自晉江、南安、惠安、安溪、永春、德化、莆田、仙遊、閩侯、龍溪、海澄等地。戒期周月。
同年三月，印尼中國同盟會會員王振邦(豐州人，有傳)從印尼回粵參加起義。先後到廣州、廈門開展革命活動。同年十一月振邦召集廈門同盟會骨幹會議，決定武裝起義。廈門於十一月十五日宣布光復。
同年十月，豐州人黃中流被推舉為泉州同盟會副會長，負責策動泉州駐軍起義。十一月十八日泉州宣布光復。
同年十二月，閩南宣慰使宋淵源到南安安撫，南安宣布光復。