42天解鎖病毒入侵「密鑰」:新冠病毒陌生又狡猾

2020-12-26 煙臺網警巡查執法

除夕晚上7時許,蘭君離開了實驗室,回到宿舍,看了會兒春節晚會。從1月11日算起的42天裡,這是他給自己放的唯一一會兒假。

剛過而立之年的蘭君,是清華大學博士生,庚子春節,是他過的第一個「沒有回家,沒有年夜飯」的春節。留守校園,是為了一項至關重要的攻關。

蘭君的導師是清華大學生命科學學院教授王新泉,他率領著蘭君和課題組與清華大學醫學院教授張林琦課題組聯手攻關。師生們爭分奪秒、夜以繼日地忙碌,為的是尋找到一把「密鑰」,能夠解鎖新型冠狀病毒入侵人體的一瞬。

「如果能夠解鎖,就可以為抗體篩選和藥物研究提供支撐。」蘭君說。

42天,他們解鎖成功。

留守的戰鬥

1月下旬,還沒放寒假,蘭君就接到了導師發來的任務——對新型冠狀病毒的結構、入侵機制等進行解析。

按照以往經驗,解析某種蛋白的三維結構,受多重因素影響,時間上短則三四個月,多則一年,周期無法事先預料。

蘭君給家裡打電話,說不準備回去過年了。他爸媽有些不理解,兒子都一年沒回家了,過年還不回?「當時大家對疫情還沒有像現在這樣重視。」蘭君說。

接下來的日子,蘭君基本上每天早上7時許到實驗室,晚上快11時才離開。要做的工作實在是太多了,從基因序列到構建克隆,培養細胞,再到表達、純化蛋白,驗證結果,忙得經常忘記時間。「每天都像在以百米衝刺的速度跑馬拉松。」聯合課題組中另外一位博士生單思思說。

忙,其實沒什麼,最讓蘭君揪心的是,「實驗幾乎每天都充滿不確定性」。疫情襲來,交通管控、封閉校園……實驗室裡起初只有蘭君一個人。時間緊、任務重、人手不足,他咬牙堅持著,他知道要想在最短時間完成任務,每一個實驗步驟都必須設計得嚴絲合縫、環環相扣,不能耽誤中斷。蘭君開始遵循一套方法——在進行上一個實驗時,已開始提前設計下一個實驗,再根據實驗結果準備多個備選方案和實驗材料,如果一種方法失敗了,需要立即嘗試其他方法。

春節期間,部分企業停工停產,物流也不給力,很多平日常見的材料無法供應。「實驗所用的細胞培養基、蒸餾水和酒精等,都是從學校其他實驗室『化緣』而來。」 蘭君笑著說。

疫情蔓延至全國,爸媽也越來越理解蘭君的工作,還時常叮囑他,一定要注意安全,別太辛苦。家人的支持讓蘭君感到溫暖。

除夕,蘭君走出實驗室,準備給自己放個小假。騎車回宿舍的路上,人很少,車也很少,「但我一點也不孤獨,我滿腦子想著的都是課題研究。我很自豪,能做這些工作。」蘭君說。

電視裡,看到白衣天使勇敢逆行,救治病患,蘭君很感動,這份感動,還驅使他提筆改編了歌曲《成都》的歌詞……他堅信,有天使在努力,有科研人員在攻關,陰霾驅散的那天,不會太遠。

好友的聯手

蘭君導師王新泉的忙碌,從1月上旬就開始了。

疫情在武漢暴發之初,王新泉和張林琦就已開始關注新型冠狀病毒,也正是從那時開始,兩個課題組決定聯手攻關,阻擊新型冠狀病毒。

這已不是這對好友的第一次合作。

張林琦長期從事愛滋病等人類重大病毒性傳染病的致病機理研究,並重點研究疾病進展過程中病毒與免疫系統相互作用關係,研發過抗病毒藥物、抗體和疫苗。

王新泉的主要研究方向為結構生物學,他以X-射線晶體學為主要研究手段,結合其他生物化學及生物物理技術,研究細胞因子介導的宿主免疫反應和病毒侵染及免疫逃逸的結構機理。

兩位科學家幾乎同時回國任教,曾並肩阻擊過伊波拉病毒、寨卡病毒、中東呼吸道症候群冠狀病毒、禽流感病毒等新發突發高致病性病毒。

控制病毒的關鍵之一在於準確認識其感染機制,進而針對重要靶點開展藥物篩選和疫苗研究。「與細菌不同,病毒的一大突出特點是,脫離開細胞後生存能力非常有限,只有進入細胞才能複製出『子孫萬代』,進而侵蝕人體內臟。」張林琦說,因此,研究病毒如何進入細胞這一步非常關鍵。病毒表面蛋白是病毒進入細胞的關鍵「鑰匙」,它可以打開細胞受體蛋白的「鎖」,進入細胞並啟動其複製過程。機體的保護性抗體反應,正是通過識別和阻斷「鑰匙」與「鎖」的結合,從而阻斷病毒進入細胞。「現在疫苗研發的關鍵靶點就是針對新型冠狀病毒的這把『鑰匙』展開的。」張林琦說。

兩個課題組決定利用X射線衍射技術,解析新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結合區RBD與人受體ACE2蛋白複合物的晶體結構,進而探索病毒入侵之奧秘。

可新型冠狀病毒,是那麼陌生,又是那麼狡猾,每一天的疫情數據,都讓張林琦和王新泉感到焦灼。兩個課題組的研究不斷提速、提速,以期儘快看到病毒的模樣,找到解鎖病毒的「密鑰」。

1月11日,復旦大學公布首個新型冠狀病毒基因序列。此後,兩個課題組進入馬拉松式的接力模式。

珍貴的晶體

分析實驗結果、策劃下一個實驗、開會討論、跟科研單位溝通反饋信息、與國外的合作夥伴對接……每一天,課題組中的每一個人都在爭分奪秒。

連軸轉的張林琦,幾乎忘了白天黑夜,每天腦海中盤旋的「除了新冠,還是新冠」;王新泉的睡眠時間也極度壓縮,有時深夜一兩點還在給學生回郵件,幾乎每天,他都要通過電話、微信,與蘭君他們溝通實驗進展……

一周時間,合成所需基因片段;再一周,完成病毒包裝、病毒擴增、表達純化蛋白……

「最開始純化出的RBD蛋白性質不均一,當中有單體和二體兩種狀態,且兩種狀態都與受體蛋白結合。」王新泉回憶,「後來,我們把這種複合的RBD蛋白與ACE2混合後,通過反覆的純化步驟,最終才得到了相對均一的單體RBD蛋白和受體ACE2的複合物。」

複合物出爐之後,是晶體生長。需要在不同種類的液體條件中篩選晶體,「能否成功,誰也不知道。」蘭君說,他們只能不斷地準備複合物,一批一批地篩選。在嘗試了上百個條件之後,才終於找到一個條件,能夠生長出衍射條件比較好的晶體。

第一批晶體出爐,可質量不理想。又花了四天左右的時間優化晶體。此時,已是2月15日。

晶體得到了,難題又來了——怎麼送到上海同步輻射光源(我國大陸第一臺中能第三代同步輻射光源)。這一步很關鍵。用X射線對晶體進行衍射,得到的晶體三維結構解析度更高,能把「解鎖」過程觀察得更加清楚。

「晶體需用小液氮罐保存,以往一般由學生送去上海,可寒假期間人手緊張,一去一回,還得隔離觀察14天,人手更有限了。」王新泉說。幾經周折,通過合作夥伴,他們聯繫到一位司機,連夜開車,趕在第二天下午將晶體送達上海同步輻射光源。那天是2月17日,剛好趕上裝置檢修前的最後一天機時。

課題組通過遠程操作,利用上海光源BL17U線站收集解析度為2.45埃的衍射數據,並解析其三維空間結構。

2月18日凌晨,收到結構解析數據,課題組快速開展結構分析,成功解析了新型冠狀病毒表面刺突糖蛋白RBD與人受體ACE2蛋白複合物的晶體結構,準確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點,闡明新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制,為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎。

2月21日,此項成果的論文在論文預印本網站BioRxiv在線發表。

42天,初戰告捷!

並肩奔跑的人們

取得研究成果,張林琦、王新泉很開心,讓這對好友更開心的是,還有很多人在和他們並肩奔跑。

西湖大學的周強團隊成功解析新型冠狀病毒細胞受體ACE2全長結構,美國德克薩斯大學奧斯汀分校Jason S McLellan團隊解析出新型冠狀病毒刺突蛋白的近原子解析度結構。「刺突蛋白與ACE2是兩個相對獨立的研究,我們的研究則正好填補了這兩個蛋白之間如何相互作用的空白,真正把病毒與受體對接點的結構解析了出來。」王新泉說。

而在王新泉和張林琦全力衝刺的同時,西湖大學周強團隊也成功解析出全長ACE2與新型冠狀病毒RBD複合物結構,中國科學院微生物所齊建勳團隊也解析出新型冠狀病毒RBD與ACE2蛋白複合物的晶體結構。值得一提的是,三個團隊對外公布成果時,都附上了其他兩個團隊的工作進展介紹,他們也將複合物的晶體結構公開,供更多同行下載參考。「這些工作相互印證、相互支持,為進一步理解病毒的感染機制奠定了基礎。」王新泉說。

並肩奔跑的,還有北京化工大學生命科學與技術學院生物安全技術研究中心主任童貽剛。這也是一位多次直面病毒的老將。

2015年,童貽剛曾赴西非獅子山參與伊波拉疫情防控。「當地溫度很高,30℃左右,我們工作時也穿著猴服,戴著N95口罩,捂得嚴嚴實實,一天下來,臉上滿是口罩印記,衣服也溼透了!」 童貽剛說。不知是氣候不適還是環境悶熱,他在當地得了蕁麻疹,回國半年多後才治癒。

2020年1月22日,科技部緊急啟動「新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應對」第一批8個應急攻關項目,在中國疾控中心病毒病預防控制所牽頭的病毒溯源攻關項目中,童貽剛團隊參與其中。

童貽剛原本想從武漢華南海鮮批發市場開始病毒溯源,但市場關閉,已無法入內採集樣本。

童貽剛只好轉換思路,重點調查武漢周邊的動物。他和團隊成員發動已放假回老家的同學和一些合作單位,在武漢周邊農村的豬圈、羊圈、牛圈,用棉籤蘸取動物糞便標本,「這樣便於操作,取得樣本,感染風險也不大。」 童貽剛說,目前,他們已收到幾百份樣本,後續將基於這些標本開展基因組的測序和全基因組序列比對。他們期待,從這些動物樣本的分析中,能夠尋得新型冠狀病毒的「蛛絲馬跡」。

「我們學院也發出倡議,號召不同專業團隊發揮優勢,協同作戰,有力出力,有資源出資源。」童貽剛說,倡議發出後,學校裡多個團隊都積極響應,目前,該實驗室已聯合相關課題組推進診斷試劑、抗病毒藥物和疫苗研發等多個方向的工作。

……

並肩奔跑還在繼續。

張林琦團隊正在同深圳市第三人民醫院、中國醫學科學院輸血研究所團隊開展合作,對新型冠狀病毒感染和恢復期病人體內保護性抗體反應進行系統和全面的分析研究,同時,團隊也正以多種形式推進抗新型冠狀病毒疫苗研發。

「作為科研人員,我們的初心其實都是一致的,就是希望能為人類在抗擊病毒、知識積累創新等方面做更多貢獻。」 張林琦說。

蘭君也沒有休息,他每天仍在實驗室堅守「8-11」作息,推進後續的攻關。「朔雪飄飛落滿襟,疫病瀰漫亂人心。功名恥計結晶數,直斬流毒報國恩。」這是蘭君在研究初獲進展的時候,寫下的詩句,是抒懷,更是誓言。

蘭君坐在實驗桌前,手持移液槍做研究的樣子,還被國家一級美術師馮國豪製成了雕塑作品,取名 《砥礪者》。雕塑所凝固的形象,不僅是蘭君,還是無數爭分奪秒,與病毒賽跑的科研工作者,他們的日夜兼程,為的是「戰疫」勝利的那一天早日到來。

相關焦點

  • 太狡猾!科學家發現新冠病毒會阻斷疼痛信號,患者渾然不知已經感染
    科學家發現新冠病毒會阻斷疼痛信號,患者渾然不知已經感染  CHEN • 2020-09-27 16:42:36 來源:前瞻網
  • 40天,檢測新冠病毒標本25623人次——防疫戰線上的「病毒獵手」
    他們,是離病毒最近的人——面對危險的新冠病毒陽性患者的標本,迎難而上,與這些特殊的「敵人」硬碰硬。他們,又是最聰明的「病毒獵手」——在正面狙擊病毒的同時,不斷更新自己的「武器」,讓狡猾的新冠病毒無處遁形。他們,就是武漢大學人民醫院檢驗醫學科團隊。
  • 《新英格蘭醫學雜誌》發布新冠病毒入侵人體時的高清寫真
    近日,發表在頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌(NEJM)》上的一張令人震撼的圖片顯示了新冠病毒入侵人體呼吸道細胞時的特寫。它讓我們得以一窺新冠病毒在感染人體過程中產生數量驚人的病毒顆粒,它們以指數級迅速繁殖。為了捕捉這張圖像,研究人員在P3(生物安全等級3)實驗室條件下將培養的SARS-CoV-2(新冠病毒)接種到人支氣管上皮細胞中。病毒感染複數(病毒顆粒與靶向呼吸道細胞的比率)為3:1。在感染後96小時用掃描電子顯微鏡觀察這些細胞。
  • 謠言:卡介苗能夠抵禦新冠病毒
    科普解讀:  說起卡介苗,相信大家都不陌生。在中國,每個寶寶出生後打的第一支疫苗,就是卡介苗。  近日有說法稱:嬰兒期接種的卡介苗,能夠抵禦新冠病毒。實際上,卡介苗針對的病原體是細菌(結核分枝桿菌),而新冠病毒是一種病毒,是截然不同的物種,那麼卡介苗真的能擊敗新冠病毒嗎?
  • 新冠病毒越來越詭異,究竟來自哪裡?鍾南山:不一定在中國
    02查清新冠病毒源頭,這既是防控疫情的需要,也是人類總結生存經驗的需要目前看來,這個新冠狀病毒很狡猾,善於偽裝,是個「智慧而多變義大利生物學家馬西莫加利接受記者採訪時表示,他所帶領的團隊已經分離出義大利境內患者新冠病毒毒株。通過對比,這些義大利新冠病毒和中國似乎沒有聯繫。同時,美國也發生多起不明來源的病毒感染。查找病毒來源,成了大家共同面對的課題。
  • The Guardian:新冠病毒會變異成更危險的病毒嗎?
    隨著新冠病毒世界範圍內的傳播,人們擔心它會變異成更易傳播,更危險的病毒,從而使這場全球健康危機更加惡化。新冠病毒會以何種形式變異?我們研發疫苗的速度趕得上病毒變異的速度嗎?英國《衛報》(The Guardian)近日對此進行了分析。
  • 新冠病毒可在塑料上存活3天,意味著什麼?丨天天科普
    雖然目前對於新冠病毒在體外的存活時間並無統一說法,但數字的精確性不是最重要的,關鍵是我們如何用它指導日常防護。疫情還沒有完全過去,出門在外,很多人對物體表面可能帶毒的擔心也如影隨形,開門只用胳膊肘推,地鐵上要不要抓扶手內心也要鬥爭一番。也有人大大咧咧,一切如常。究竟新冠病毒通過物品傳染的風險有多大?
  • 汗蒸能殺死新冠病毒嗎?小暢揭開真相
    美國新冠疫情還未平息,近日,英國發現了一種傳播力比原始毒株高出70%的新冠病毒變種,新變種有可能已經傳到國外,荷蘭、義大利也宣布已發現相關病例,國際疫情防控形勢依然嚴峻。
  • 新冠病毒不僅攻擊睪丸,還可能把睪丸作為病毒儲存庫
    之前就有研究顯示,新冠病毒有可能會攻擊男性的睪丸,可能會影響男性的生殖功能,最新的研究又顯示,新冠病毒還可能利用睪丸作為病毒的儲存庫,導致男性出現更嚴重的症狀。新冠病毒可能損傷男性的睪丸早在2月13日,南京醫科大學附屬蘇州醫院王建清研究組在預印本網站medRxiv上發表論文稱,病毒感染可能造成睪丸損傷。2月16日,上海交通大學附屬仁濟醫院生殖醫學中心在其微信公眾號上發表文章稱,新冠病毒與SARS冠狀病毒的受體結合途徑相似,均通過ACE2受體(血管緊張素轉換酶2)入侵細胞。
  • VR防疫課堂:探究新冠病毒的傳播與防範
    文/中國教育裝備採購網日前,威爾文教發布了一套關於新冠病毒和科學防疫的VR課程,受到廣大客戶和合作夥伴的關注與諮詢。為了更好地學習課程了解知識,我們將為大家詳細介紹此課程。首節:新冠病毒的結構在K12的生物課中,學生會學習病毒的結構,這種肉眼所看不見的生物,往往對它的了解是通過圖片或視頻。在VR課程裡,學生們身臨其境地置身於病毒世界,各種病毒在眼前遊動。而新冠病毒更是「衣著華麗」,因凸起的「花冠」而得名。
  • 科技戰疫:廣東「病毒獵手」揭開新冠病毒神秘面紗
    1月19日,國家衛生健康委確認廣東首例輸入性新型冠狀病毒肺炎確診病例;1月20日,廣東緊急組織中山大學、華南農業大學、省疾病預防控制中心、廣州海關技術中心、深圳市疾病預防控制中心和深圳市第三人民醫院6家生物安全三級實驗室向國家衛生健康委申報新冠病毒實驗活動資格,之後順利獲批,為廣東省新冠肺炎疫情防控工作提供了「硬核」技術支撐。
  • 科學家發現新冠病毒近親|新冠病毒|蝙蝠|柬埔寨|-健康界
    與曾在本世紀初引發嚴重急性呼吸症候群(SARS)疫情的冠狀病毒類似,新冠病毒可能同樣源於菊頭蝠屬蝙蝠,但同時也有證據表明,新冠病毒在感染人類之前可能寄宿在另一種動物體內。報導稱,尋找與新冠病毒相似的其他冠狀病毒有助於解開謎團,幫助我們理解新冠病毒是如何完成從蝙蝠到人類的跳躍,從而引發當前疫情的。有病毒學家告訴《自然·新聞與評論》記者,他們已經在柬埔寨發現了這樣的冠狀病毒。
  • 新發現!新冠病毒可能進入人類大腦……
    新冠病毒或將入侵人類大腦……自新冠病毒出現之日起,全球各國對這種新型病毒的研究就未曾停止過,以往我們認為新冠病毒其實就是傳染性較強的一種肺炎病毒,但是通過調查的不斷升入,人們發現新冠病毒同時有著極強的變異性,為科學家在溯源在疫苗研製工作增加了巨大阻力。
  • 科普:變異新冠病毒是原始病毒的「升級版」嗎
    新華社北京12月22日電 「新變異毒株傳染力激增」「英國升級疫情防控」……自新冠疫情暴發以來,病毒進化始終是人們關注的焦點,而英國最新報告的新冠病毒變異,更引發公眾擔憂。  那麼,應如何看待新冠病毒變異?英國這次報告的變異病毒是否具有更強的致病性及致命性?疫苗會不會就此失效?
  • 新冠病毒與死亡
    新冠病毒迫使我們每個人或是被迫或是心甘情願地居家隔離,不停傳來的死亡消息(無論是默默無聞者還是鼎鼎大名者)都迫使我們將心思集中在帕斯卡爾所描述的悲慘處境上。法國作家蒙田通常並不被認為是陰沉灰暗的人,但他也覺得人們應該儘可能多地想想死亡,尤其是自己的死亡。他分別在三處不同的地方「論恐懼」,「為什麼在死亡之前都不能說幸福」、「哲學思考就是學習如何死亡」寫到死亡。
  • 用納米海綿「吸走」新冠病毒
    加州大學聖地牙哥分校(UCSD)的張良方教授團隊聯合波士頓大學(Boston University)的Anthony Griffiths教授團隊,在納米領域的頂尖期刊Nano Letters上發表了他們的最新研究結果——該聯合團隊開發了一種納米海綿,已在細胞實驗中證實可以「吸走」新冠病毒
  • 隔離十四天完全科學 新冠病毒或成長期與人類共存流行疾病
    中國醫學科學院病原生物所所長金奇(徐想 攝)  4月27日,國新辦舉行專家介紹新冠肺炎疫情相關科學研究情況吹風會中國醫學科學院病原生物所所長金奇在回答記者提問時介紹,關於隔離14天以後還發病的問題,每個人感染以後,感染的劑量不一樣、感染的途徑不一樣,機體的免疫狀態不一樣,機體對入侵的病毒的反應可能也不一樣。這些許許多多的因素,導致了同樣被感染以後,有的人一天發病,有的人三天發病,有的人十天發病。另外在症狀上也出現了不一樣,有的發燒,有的出現腹瀉等等,在極個別的情況下,會發病超過14天。
  • 約基奇感染新冠病毒
    在大多中國球迷還在睡夢中的凌晨,一則爆炸性新聞再次震驚了籃球界——掘金球星,聯盟頂級的空間型內線,約基奇在塞爾維亞的新冠病毒檢測結果呈陽性!而就在昨天,塞爾維亞的網球巨星德約科維奇同樣被確診感染新冠病毒,兩大世界級體育明星的接連確診,也讓許多球迷都感嘆病毒的無情,同時也對兩人產生了深深的同情。
  • 「顛覆未來」的器官晶片,現已加入新冠病毒戰疫中
    然而更為嚴峻的情況是新冠病毒在傳播過程可能會出現變異。根據美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室的一項最新研究,現在歐美地區主要流行的毒株已經是一種比新冠病毒大流行初期傳播的毒株更具有傳染性的新型毒株。如果新冠病毒能夠適應夏季高溫,並再次發生變異的話,正在研發的疫苗可能失效。
  • 新冠病毒這樣「入侵」人類
    新冠病毒這樣「入侵」人類 2020-02-10 11:32 來源:澎湃新聞·澎湃號·政務