撰文：曼話
來源：醫藥魔方pro
NK細胞全稱自然殺傷細胞（Natural Killer Cell），具有細胞毒性和免疫調節雙重功能。NK細胞源自骨髓造血幹細胞，通過識別自體MHC I分子的訓練後獲得區分「敵我」的能力。Cell雜誌發表了一篇關於NK細胞的SnapShot，用一張圖總結了NK細胞的發育、定位、功能以及相關療法。
1 NK細胞的發育
來源：Cell
在小鼠中，共同淋巴樣祖細胞（common lymphoid progenitor, CLP）產生共同ILC前體（common ILC precursor, CILCP）。而CILCP可產生NK細胞、輔助樣ILCs。從CILCP開始，NK細胞的發育至少包含5個其它階段：NK祖細胞（NKP）、refined-NKP（rNKP）、CD27+CD11b−NK、CD27+CD11b+NK和 CD27−CD11b+ NK。
NKP的維持和發展需要轉錄因子T-bet、Id2和Nfil3。rNKP階段需要CD122的表達。未成熟CD27+CD11b−NK細胞表達激活受體NK1.1、NKG2D和NKp46，它們進一步分化為CD27+CD11b+NK 細胞，並表達S1P5，使其能夠從骨髓向外周轉移。成熟的 CD27−CD11b+ NK 細胞通過抑制性細胞表面受體 KLRG1 的表達而終止分化。
在人類中，一種接近CLPs並能產生所有ILCs亞群的多能祖細胞已被發現。從CLP發育出ILC-restricted CILCP後，後者會再發育出NK-restricted NKP。NKs的特點是表達CD122、丟失CD34和CD127。進一步分化成功能性NK細胞需要T-bet和Eomes的表達。 CD56的表達可以將NK細胞分為兩個亞群：CD56dim和CD56bright。其中，CD56- NK細胞具有細胞溶解作用，CD56-和CD56+兩個亞群都能產生細胞因子。兩個亞群也都會表達激活性表面受體NKp4和NKp80。有研究曾提出，CD56+ NK細胞通過表達CD16、PEN5和CD57可分化為CD56- NK細胞。
2 NK細胞的定位
來源：Cell
Björkström等在2016年的一篇文章中指出，NK細胞存在於大多數器官(骨髓、肺、淋巴結、外周血、脾臟和肝臟)[1]。其它一些研究顯示，NK細胞也存在於腸道、皮膚、膀胱、扁桃體、子宮、胸腺、腎臟、胰腺、脂肪組織，甚至小鼠大腦。
3 NK細胞的功能
來源：Cell
大多數NK細胞具有細胞毒性，它們產生含大量分子（在人類中包括穿孔蛋白、顆粒酶、顆粒溶素）的裂解顆粒，這些分子可誘導靶細胞死亡。
NK細胞也會表達多種腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）超家族成員，如FASL、TRAIL，這些分子可通過結合它們相應的受體（FAS或TRAILR）誘導靶細胞細胞凋亡。
NK細胞還可產生一系列細胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-10）、生長因子（GM-CSF）、趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。
NK細胞還能通過與樹突狀細胞、巨噬細胞和T細胞相互作用來形成免疫應答。
細胞表面抑制性和激活受體之間的動態平衡保證了NK細胞效應功能的調節。這些抑制性受體，如人類中的KIRs（killer-cell immunoglobulin receptors）和小鼠中的Ly49的抑制性亞型以及同時存在於兩個物種中的CD94/NKG2A異二聚體，可識別各種形式的主要組織相容性複合體I類（MHC-I）分子。因此，靶細胞上MHC-I分子的減少或缺失可降低源於NK細胞的抑制性信號的強度，因此促進NK細胞的激活。
激活性受體（如Ly49和KIRs的激活亞型、信號淋巴細胞激活分子相關受體、NKG2D）和天然細胞毒性受體（如人類中的NKp30、NKp44以及在人類和小鼠中都存在的NKp46）的參與也會導致NK細胞的激活。
NK細胞還可介導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。ADCC，指抗體的Fab段結合病毒感染細胞或腫瘤細胞的抗原表位，其 Fc 段與NK細胞、巨噬細胞等殺傷細胞表面的 FcR 結合，介導殺傷細胞直接作用於靶細胞。
4 NK細胞療法
來源：Cell
許多策略已被開發以利用NK細胞的抗腫瘤特性，如：
細胞因子：已知可促進NK細胞活性的IL-2和IL-15正在被調查，但免疫反應的加劇是一個安全問題。
活化的NK細胞：來自健康捐贈者的NK細胞在體外通過IL-2和IL-15進行刺激，然後回輸到癌症患者血液中。該策略能夠利用供體KIR與患者人白細胞抗原（HLA）的不匹配，降低NK細胞功能的抑制，促進其抗腫瘤活性。
基因改造NK細胞：基因改造後可表達CD19、CD20受體（作用是靶向B細胞淋巴瘤），IL-2、IL-15（作用是增強NK細胞的生存）或NKG2D（作用是改善腫瘤識別和裂解）的自體或HLA錯配嵌合抗原受體（CAR）NK細胞正在臨床試驗中進行測試。
單抗：靶向腫瘤相關抗原的治療性抗體 （如rituximab、cetuximab） 可通過NK細胞誘導ADCC。此外，直接靶向NK細胞抑制性受體的抗體，如靶向NKG2A的monalizumab可增強NK細胞反應。NK細胞檢查點的其它調節分子目前也正在開發中。
NK細胞銜接器：同時靶向腫瘤抗原 （如CD19、CD20或EGFR） 、NKp46和CD16的多功能抗體將腫瘤細胞和NK細胞聚集在一起，從而觸發NK細胞對腫瘤細胞的破壞和細胞因子的分泌。
主要參考文獻
[1] Niklas K. Björkström et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nature Reviews Immunology (2016).
參考資料：
1# SnapShot: Natural Killer Cells（來源：Cell）
2# Individuals Expressing FcγRIIIA-158 V/Vand V/F Show Increased NK Cell Surface Expression of FcgRIIIA (CD16), Rituximab Binding, and Demonstrate Higher Levels of ADCC Activity in Response to Rituximab.（來源：blood）
3# 固有淋巴細胞研究進展（來源：中華微生物學和免疫學雜誌）