乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，2015年中國女性新髮乳腺癌病例約30.4萬例，死亡約7萬餘例。在每年新髮乳腺癌病例中，約3%～10%的患者在確診時即有遠處轉移。早期患者中約有30％可發展為晚期乳腺癌。乳腺癌患者的晚期5年生存率僅為20％，總體中位生存時間為2～3年。晚期乳腺癌雖難以治癒，但可通過研發新型治療藥物、優化治療模式等方法來緩解患者的臨床症狀，改善患者的生活質量，進一步延長患者的生存時間，以期達到長期帶瘤生存的目的。晚期乳腺癌患者治療方案的選擇非常重要，且因為一、二線解救治療後缺乏標準治療方案，中國乳腺癌診療專家組根據國內外乳腺癌研究進展、真實世界臨床數據更新，進行認真分析、討論和總結，對不可手術的局部晚期和復發或轉移性乳腺癌診斷、治療及預後等方面在2018版基礎上進行更新，制定《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2020版）》（ABCC 2020），以供臨床醫師參考。
晚期乳腺癌包括局部晚期和復發或轉移性（Ⅳ期）乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手術的部分ⅡB（T3N0M0）期和ⅢA期原發性乳腺癌以及難以行根治性手術的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌僅針對初始不可手術、尚未擴散至遠處的局部晚期乳腺癌（ⅢB、ⅢC期）。
晚期乳腺癌患者在治療方案的選擇上非常重要，且因為一、二線解救治療後缺乏標準治療方案，如何幫助患者做出正確的治療選擇，是每一位腫瘤科醫師所面臨的挑戰。晚期乳腺癌患者的總體中位生存時間為2～3年，不同分子亞型患者的生存時間有所不同。抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）治療改變了HER-2陽性乳腺癌患者的自然病程，並明顯延長了患者的生存時間；而三陰性晚期乳腺癌患者，總體預後尚未取得明顯改善。另外，對於激素受體（hormone receptor， HR）陽性的晚期乳腺癌患者，近年來新增了多種治療藥物，如氟維司群、周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase， CDK)4/6抑制劑等。
2020年，在國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會和中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會的倡導下，國內從事乳腺癌病理、影像診斷和治療等方面的專家對國內外晚期乳腺癌治療的相關研究數據進行了分析、總結和討論，在2018版基礎上制定了《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2020版）》(ABCC 2020)。需要強調的是，本指南僅提供在中國範圍內的應用診療建議，在此基礎上，各個地區可能需要結合晚期乳腺癌的特殊性和每例患者的個體差異，予以多學科、個體化的綜合治療。
乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，2015年中國新發女性乳腺癌病例約30.4萬，發病率為45.29/10萬，死亡約7萬餘例。在每年新髮乳腺癌病例中，約3％～10％的婦女在確診時即有遠處轉移。早期患者中，30％可發展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率僅為20％。晚期乳腺癌是乳腺癌發展的特殊階段，在治療選擇和療效方面均不同於乳腺癌的其他階段。晚期乳腺癌患者面臨著來自疾病本身、心理和經濟等多方面的壓力。
多學科綜合治療理念的提出是20世紀末腫瘤學領域的重大成就之一。根據這一理念，臨床醫師需要為每例患者提供個體化的醫療措施，同時各學科相關人員的積極合作有助於為患者制定更好的治療方案。乳腺病專科的建立是另一重要舉措。我國最早的乳腺癌診療中心成立於20世紀90年代，並在近20年的發展中不斷完善。多學科合作和乳腺病專科的成立在乳腺疾病診療方面具有裡程碑意義，尤其在早期乳腺癌的治療中發揮了重要作用。然而，對於晚期乳腺癌患者的治療，多學科合作尚顯不足，尤其是針對某些特定轉移部位（骨轉移、腦轉移）的綜合治療還亟待加強。本指南中的一部分建議針對不可手術的局部晚期乳腺癌和復發或轉移性乳腺癌均適用，而有一些建議則僅適用於轉移性乳腺癌。
推薦證據級別：（1）ⅠA：證據來自至少1項高質量的大型隨機、對照臨床研究，或高質量薈萃分析，有明顯的臨床獲益，強烈推薦；（2）ⅠB：證據來自至少1項高質量的大型隨機對照臨床研究，有臨床獲益，優先推薦；（3）ⅡA：證據來自有一定局限性的隨機對照臨床研究或薈萃分析，有一定的臨床獲益，一般推薦；（4）ⅡB：證據來自有一定局限性的隨機對照臨床研究或薈萃分析，臨床獲益有限，可以推薦。
在晚期乳腺癌患者的治療和管理方面，我們需要注意以下幾點：（1）晚期乳腺癌管理複雜，多學科參與非常重要（包括腫瘤科、放療科、外科、影像科、病理科、婦科醫師、介入治療科以及營養專家、腫瘤心理學家、社會工作者、護師和姑息治療專家）。
（2）患者一旦被診斷為晚期乳腺癌，個體化提供適當的心理關懷、支持治療和症狀相關的幹預應作為常規。
（3）確診為晚期乳腺癌後，醫護需同患者討論溝通未來的治療和護理目標。雖然晚期乳腺癌通常很難治癒，但合理的治療能夠緩解症狀，改善生活質量，並可以明顯延長生存時間，部分患者可長期帶瘤生存。談話時應選擇患者易於接受的語言，避免過於專業的術語，同時尊重患者的隱私和文化差異，並儘可能提供文字信息。（4）選擇治療方案時，應平衡生存時間和生活質量，考慮患者意願，儘可能鼓勵患者與其親屬一同商討治療決定，遵循個體化原則，滿足患者需求，充分考慮治療給晚期患者生活質量帶來的影響。
（5）應注意晚期乳腺癌患者的治療費用問題。做出治療決定時，應綜合考慮患者的經濟承受能力、生活質量、預期壽命和意願等多方面因素。
（6）患者的主觀感受往往反映了症狀的嚴重程度，同時也反映出治療對患者生活質量的影響，因此，應準確收集這些信息並結合其他臨床評估方法，鼓勵患者記錄症狀。以往患者感受常與醫師記錄不一致，有可能醫師未能完全描述患者的疾病體驗，如僅簡單記錄精神恐懼、失落、厭食、噁心和嘔吐等症狀，患者參與記錄症狀顯得更為重要。
（7）關注長期生存者的生活質量，如疼痛、擔心治療引起的不良反應、恐懼腫瘤復發、化療導致記憶力下降、睡眠不足等。關注患者在家庭護理、基礎治療措施、工作需求和社會融入等方面的需求。（8）指南中納入國內尚未上市或未獲批的治療藥物。
診斷分期相關檢查至少應包括病史、體格檢查、血液學檢查（如血常規、肝腎功能、血電解質、腫瘤標誌物）和影像學檢查。若準備進行曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療，還應加入心功能檢查（如心臟超聲檢查）等。影像學檢查包括胸部CT、腹部超聲（必要時行CT或MRI）、骨掃描、正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）等。
骨掃描異常者，建議結合臨床症狀，並對相應部位進行X線或CT、MRI檢查，以明確診斷。骨轉移的療效評估應以X線或CT為主。對於長期疾病穩定或完全緩解的晚期乳腺癌患者，可以選擇每年進行乳房影像學檢查，特別是在常用的影像學檢查(例如CT和PET-CT)中無法準確評估乳房病變的患者。當需要明確是否復發或判斷是否為多發病灶時可考慮選擇PET-CT。由於目前缺乏高級別證據的支持，不推薦PET-CT作為常規檢查。有明顯頭部相關症狀或體徵的患者應接受頭部影像學檢查，包括頭顱MRI或CT（首選增強MRI）。無頭部相關症狀的患者，不推薦常規接受頭部影像學檢查，包括HER-2陽性和三陰性患者腦轉移發生率較高，需要更仔細地詢問症狀和檢查體徵，一旦懷疑有腦轉移可能時，及時考慮接受頭部影像學檢查。如果臨床上可行，推薦進行轉移灶的活檢以明確診斷，尤其是在首次診斷轉移時。確診轉移後，建議進行至少1次乳腺癌生物學指標的再評估（如HR、HER-2和Ki-67）。
腫瘤標誌物是評價治療反應的輔助指標，其動態變化能夠協助療效評價，在缺少可測量病灶時意義更加重要。晚期乳腺癌治療過程中腫瘤標誌物持續上升可能是腫瘤進展的早期表現，應同時結合影像學檢查明確判斷，決定是否需要更改治療方案。腫瘤標誌物的單純升高不能作為更改治療方案的依據，建議動態觀察，1～2個月後再次複查。
內分泌治療的療效評價間隔時間應該為2～3個月，化療的療效評價間隔時間應該為2～3個周期。對於不同治療的具體評價間隔還應綜合考慮疾病進展速度、轉移部位和範圍以及治療方式來決定。對於疾病進展迅速的患者，應考慮縮短療效評價間隔時間。部分情況下，如疾病相對惰性、進展緩慢等，可以考慮適當延長評價間隔時間。如果懷疑疾病進展或出現明顯疾病相關症狀，應及時採取進一步檢查。在進行影像學檢查的同時，應詳細記錄病史和體格檢查的情況。
1. 治療選擇應考慮HR和HER-2狀態、既往治療情況（療效、不良反應、耐受性等）、無病間期、腫瘤負荷（轉移部位和數量）、年齡、一般狀態、月經狀況、合併症等因素，在相關靶向藥物臨床可及的情況下建議明確磷脂醯肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）、程序性死亡配體（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）和乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes, BRCA）狀態以指導治療，並應根據患者症狀嚴重程度、是否有快速控制疾病和（或）症狀的需求以及患者的社會、經濟和心理因素做出調整。
2. 當原發灶和轉移灶病理或分子檢測結果不一致時，只要有1次HR和（或）HER-2陽性（螢光原位雜交陽性），就可以推薦相應的內分泌治療和（或）抗HER-2治療。
3. 對高齡患者也應該根據具體病情儘量給予合理、有效的治療，對於年輕患者應避免過度治療。
4. 對於初診的Ⅳ期乳腺癌患者切除原發病灶是否能夠獲益尚有爭論，以延長生存時間為目的的手術需要謹慎個體化選擇。在轉移負荷較小，系統治療有效的情況下，局部手術有獲益趨勢的部分患者或因潰瘍出血等可以考慮姑息性手術。目前證據主要來自回顧性研究，存在選擇性偏倚，而幾項小規模前瞻性臨床試驗的結論並不一致，最終結果還有待高質量的前瞻性臨床試驗進一步證實。需加強放療等局部治療。放療是局部治療的重要手段，應重視放療在晚期乳腺癌局部治療中的作用。
5. 相對局限的局部復發晚期乳腺癌應儘可能選擇局部根治性治療，包括乳腺切除術、再次保乳術，術後根據復發情況、既往放療劑量和部位考慮是否局部放療。達到根治性治療的患者應積極開展全身治療策略，具體方案在結合既往治療史的基礎上可參考輔助或新輔助治療策略。無法達到根治性治療的患者，全身治療仍應作為主要治療手段，在全身治療的基礎上，對於急需緩解症狀或解除併發症的患者，可聯合採用局部治療。
約20％的乳腺癌在首診時為非遠處轉移性局部晚期乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手術的部分ⅡB（T3N0M0）、ⅢA期原發性乳腺癌和難以行根治性手術的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌僅針對初始不可手術、尚未擴散至遠處的局部晚期乳腺癌（ⅢB、ⅢC期）。
1. 開始治療前，應行穿刺活檢，獲得組織學和生物標誌物［雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、HER-2、Ki-67、PD-L1］表達，儘可能檢測PI3K、BRCA等突變情況以協助制定治療方案。局部晚期乳腺癌存在高轉移風險，開始全身治療前建議完整評估分期，包括病史、體格檢查、實驗室檢查、乳腺X線（超聲或MR）、胸腹部影像學檢查、骨掃描，也可選擇行PET-CT。
2. 有條件的醫院推薦多學科綜合治療（全身治療、手術、放療）。其中，全身治療應為初始治療。
對於局部晚期可能轉化為根治性手術的患者，應積極採用新輔助治療策略。
（1）對於HER-2陽性局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療，推薦曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合化療，具體化療方案可考慮多西他賽，或多西他賽加卡鉑（TCbHP），或蒽環聯合紫杉方案。在初始全身治療後，達到根治性手術切除的患者，可繼續使用曲妥珠單抗為基礎的輔助抗HER-2治療至1年，如病理未達到完全緩解的患者，亦可考慮換用曲妥珠單抗-美坦新偶聯物的輔助治療至1年。
（2）對於Luminal型局部晚期乳腺癌，新輔助治療優選含蒽環和（或）紫杉類藥物的方案。
（3）對於三陰性局部晚期乳腺癌新輔助治療，優選蒽環類、紫杉類為基礎的方案。在特殊情況下，部分患者可聯合鉑類、貝伐珠單抗或帕博利珠單抗等其他藥物。
經評估即使新輔助治療後仍不能達到根治性治療的患者，參考轉移性乳腺癌的全身治療策略。
3. 不可手術的局部晚期乳腺癌經過全身治療後，多數可轉變為可手術的乳腺癌。對於大多數無法行保乳術和所有的炎性乳腺癌患者，全乳切除加腋窩淋巴結清掃仍然是標準的手術方式。若全身治療或局部放療後，局部晚期乳腺癌仍為不可手術，不推薦行姑息性乳房切除，除非手術可改善總體生活質量。
4. 對於不可手術的炎性乳腺癌，總體治療原則與非炎性局部晚期乳腺癌一致，首選全身治療；在全身治療有效後，推薦行乳腺切除術聯合腋窩淋巴結清掃，一般不推薦保乳手術。在多學科團隊具備充分技術能力的前提下，結合患者意願，可考慮自體組織皮瓣即刻乳房重建手術。即使在全身治療獲得病理完全緩解的情況下，亦應行局部區域放療（胸壁和淋巴引流區）。
1. 對於HR陽性HER-2陰性的晚期乳腺癌，不伴合併內臟危象的患者可以優先選擇CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療。腫瘤迅速進展、內臟轉移廣泛或症狀明顯、存在內臟危象、需要快速減輕腫瘤負荷的患者，應用CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的數據有限，應先給予化療等起效更快更有效的治療。
2. 內臟危象：由症狀、體徵、實驗室檢查、疾病迅速進展確認的數個臟器功能異常。內臟危象並非單純指存在內臟轉移，而是指危重的內臟等疾病情況需快速有效的治療以控制疾病進展，尤其是指一旦進展後就失去進一步治療機會的情況。
3. 晚期乳腺癌患者在選擇內分泌治療藥物時，應考慮患者在輔助治療階段使用內分泌藥物的種類和時間。內分泌耐藥的判定：（1）原發性內分泌耐藥：術後輔助內分泌治療2年內出現復發轉移，或轉移性乳腺癌內分泌治療6個月內出現疾病進展。（2）繼發性內分泌耐藥：術後輔助內分泌治療2年後出現復發轉移，或在完成輔助內分泌治療後12個月內出現復發轉移，或一線內分泌治療≥6個月出現疾病進展。
4. 對於既往疾病晚期階段內分泌治療有效的患者（腫瘤出現進展時間或無進展生存時間≥6個月），無論患者是否絕經，後續內分泌治療仍然有可能控制腫瘤，疾病進展後可以換用不同作用機制的其他內分泌藥物治療。連續晚期三線內分泌治療失敗通常提示內分泌耐藥，應該換用化療藥物治療。在內分泌治療期間，應每2～3個月評估1次療效，疾病未進展患者應繼續維持原方案治療。如腫瘤出現進展，應根據病情決定更換新的內分泌治療或改用化療等治療。
5. 對於首選不適合內分泌治療或內分泌治療後疾病迅速進展的患者，可考慮化療，在疾病得到有效控制後再給予維持內分泌治療。這種治療策略雖然尚未在隨機臨床試驗中進行評價，但在臨床實踐中被廣泛應用，並被多數專家認可。
6. 目前，沒有臨床研究證實化療和內分泌治療同時給藥可延長患者的生存時間，因此不建議在臨床試驗範圍外使用。
7. 由於HR檢測存在假陰性，專家組認為，具有腫瘤進展緩慢、無復發生存時間較長、單純骨和軟組織轉移等特徵的ER和PR陰性晚期乳腺癌患者可嘗試給予內分泌治療。美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南也特別指出，對於這部分患者也可給予內分泌治療。
8. 建議絕經前ER陽性和（或）PR陽性的年輕女性行卵巢功能抑制或手術切除後，參考絕經後患者的治療選擇。
9. 化療致閉經患者，需要判斷患者是否已絕經，特別是考慮聯合應用芳香化酶抑制劑時，因為年輕患者化療後月經恢復的比例較年長的患者高。
1. 絕經前乳腺癌患者復發轉移後，大多數專家認為應該先進行卵巢功能抑制（戈舍瑞林或亮丙瑞林）或手術切除，再參考絕經後患者治療選擇。
卵巢功能抑制包括雙側卵巢切除、持續給予促黃體生成素釋放激素類似物、通過盆腔放療進行卵巢消融（卵巢消融失敗率高，並不總是有效，因此不是優選治療）。如果促性腺激素釋放激素類似物用於絕經前患者，應該持續給藥，以持續抑制卵巢功能。因為對於絕經前晚期乳腺癌內分泌治療緩解的患者需要長期進行卵巢功能抑制，選擇一種方法是否優於其他方法，需平衡患者保留生育能力的意願、長期每月注射的依從性以及花費等。
對於不願行卵巢功能抑制或雙側卵巢切除的絕經前復發轉移患者，在排除選擇性雌激素受體調節劑耐藥的情況下，可考慮他莫昔芬或託瑞米芬治療。
2. 絕經後或絕經前已行卵巢功能抑制的晚期乳腺癌患者治療的原則
（1）一線治療推薦哌柏西利等CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物的治療方案（IA）。在乳腺癌細胞中，CDK4/6抑制劑能通過抑制細胞周期素D1與CDK4/6激酶的結合，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細胞周期從G1期到S期的進程，抑制腫瘤細胞增殖。對ER陽性乳腺癌具有延緩和逆轉內分泌耐藥的作用。PALOMA-2研究中比較了哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑和芳香化酶抑制劑單藥的療效，結果顯示，與單藥組患者的無進展生存時間（14.5個月）比較，哌柏西利聯合組患者的無進展生存時間（27.6個月）明顯延長，且不良反應可耐受，患者的生活質量與單獨內分泌治療相似。MONALEESA-3和MONALEESA-7研究則證實，同單純內分泌治療相比，CDK4/6抑制劑Ribociclib聯合內分泌治療能夠顯著延長患者的總生存時間和無進展生存時間。而一項Ⅲ期研究MONARCH-3顯示，同安慰劑聯合芳香化酶抑制劑相比，另一種CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯合芳香化酶抑制劑可以顯著延長患者的無進展生存時間（28.18和14.76個月，HR為0.54）。此外，一項哌柏西利聯合來曲唑對照來曲唑的真實世界Flatiron研究也證實，聯合治療可以顯著提高總生存時間(未到達和38.1個月)。CDK4/6抑制劑哌柏西利已在國內獲批。Abemaciclib和Ribociclib的註冊臨床試驗已經在國內開展，但目前均尚未在中國獲批。
晚期乳腺癌一線治療中，如患者對CDK4/6抑制劑無法耐受或無法使用，可選用單藥芳香化酶抑制劑（ⅠB），既往未接受內分泌治療的患者可選用氟維司群（ⅠB）治療，也可選用氟維司群聯合阿那曲唑治療。對於經濟條件受限的地區和患者，根據患者既往治療情況以及目前的疾病狀態，也可酌情考慮使用他莫昔芬或託瑞米芬。
（2）二線和後線治療推薦。根據近年晚期乳腺癌靶向治療的進展和藥物在中國的可及性，一線內分泌治療後進展的患者既往未接受過CDK4/6抑制劑治療者可選擇哌柏西利等CDK4/6抑制劑聯合氟維司群或芳香化酶抑制劑（IA）。如既往未接受氟維司群治療，也可以選擇氟維司群（ⅠB）。其他治療選擇有依維莫司聯合芳香化酶抑制劑（ⅠB）、依維莫司聯合他莫昔芬、依維莫司聯合氟維司群、西達苯胺聯合依西美坦、他莫昔芬、託瑞米芬、芳香化酶抑制劑、孕激素類藥物等治療。儘管依維莫司在此有推薦，但並未在中國獲批該適應證。考慮到安全性和經濟因素，西羅莫司代替依維莫司也是一個選擇。西達苯胺聯合依西美坦已在中國獲批該適應證。
在以上這些推薦中，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群的臨床證據較多。如PALOMA-3研究中比較了哌柏西利聯合氟維司群與氟維司群單藥的療效，結果顯示，哌柏西利聯合組患者的無進展生存時間（9.5個月）優於單藥組（4.6個月），在總生存時間上哌柏西利治療組也顯著優於單藥組（分別為34.9和28.0個月），不良反應可耐受，且明顯改善整體生活質量並延長至疼痛時間。基於以上結果，哌柏西利聯合氟維司群可作為二線和後線治療方案。此外，MONARCH2研究評估了Abemaciclib聯合氟維司群對比氟維司群聯合安慰劑治療既往內分泌治療後進展患者的療效，提示Abemaciclib治療組可顯著延長患者的總生存時間（分別為46.7和37.3個月）。最近的薈萃分析也顯示，與單藥內分泌治療相比，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療可以顯著提高客觀緩解率，並改善無進展生存時間和總生存時間，且總生存時間改善不受治療線數、患者年齡、月經狀態、內分泌治療敏感性以及臟器受侵的影響。從而指導臨床醫師更容易選擇患者的治療方案。
乳腺癌內分泌治療後的耐藥可能與PI3K/AKT/ｍ-TOR信號傳導通路的激活有關。有關乳腺癌內分泌治療耐藥後的靶向治療選擇，Ⅲ期隨機對照臨床研究BOLERO-２證實，對非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的HR陽性HER-2陰性絕經後晚期乳腺癌患者，與依西美坦單藥組比較，依維莫司聯合依西美坦組患者的無進展生存時間（分別為11和4.1個月）明顯延長，但聯合組患者的不良反應發生率較高，應根據病情，權衡治療可能取得的療效和藥物的不良反應、藥物的可及性及患者的意願等因素來決定治療的選擇。依維莫司也可與他莫昔芬或氟維司群聯合使用。一項回顧性研究表明，對於HR陽性的晚期乳腺癌患者，西羅莫司聯合內分泌治療的中位無進展生存時間同依維莫司聯合內分泌治療相似（分別為4.9和5.5個月；HR=1.56，P=0.142），提示西羅莫司代替依維莫司也是一個選擇。ACE研究顯示，同安慰劑聯合依西美坦相比，西達苯胺聯合依西美坦可延長患者的中位無進展生存時間（分別為7.4和3.8個月，P=0.035）。SOLAR-1研究表明，對於既往內分泌治療進展且存在PIK3CA突變的HR陽性HER-2陰性患者（無論是否接受過CDK4/6抑制劑治療），同單純氟維司群治療相比，PI3K抑制劑Alpelisib聯合氟維司群可顯著延長患者的無進展生存時間（11和5.7個月），但該藥不良反應較大，總生存獲益尚不明確。Alpelisib已被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用於相關適應證，目前該藥物尚未在中國上市。
1. 復發轉移性乳腺癌患者應儘量再次檢測HER-2，以明確HER-2狀態。對病情發展不符合原發灶HER-2狀態特點的患者，更應重新檢測HER-2狀態，尤其是轉移灶的HER-2狀態。
2. 對於HER-2陽性（免疫組化＋＋＋或＋＋且螢光原位雜交檢測顯示HER-2基因擴增）的晚期乳腺癌患者，除非患者存在禁忌證，都應儘早開始抗HER-2治療。對於HER-2狀態未明確者，應慎重決定是否使用抗HER-2治療。
3. 新輔助或輔助治療使用過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，仍應接受抗HER-2治療。對停用曲妥珠單抗至復發間隔時間≤12個月的患者，可推薦選用二線抗HER-2方案治療；而對停用曲妥珠單抗至復發間隔時間＞12個月的患者，首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合化療作為一線治療方案；若帕妥珠單抗不可及，可考慮曲妥珠單抗聯合化療。
4. 曲妥珠單抗單藥治療HER-2陽性復發轉移性乳腺癌有一定療效，但曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協同增效作用，因此推薦聯合化療，效果更好。
5. 對於HER-2陽性HR陽性的晚期乳腺癌患者中可以耐受化療的患者，考慮抗HER-2聯合化療。
6. 抗HER-2治療聯合芳香化酶抑制劑與單藥芳香化酶抑制劑相比較，可使HER-2陽性且HR陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存時間延長，部分不適合化療或進展緩慢的患者，可以考慮抗HER-2治療聯合芳香化酶抑制劑治療，絕經前患者同時進行卵巢功能抑制。
7. 對於高度選擇的HR陽性HER-2陽性晚期乳腺癌患者，若適合內分泌治療，可選用抗HER-2雙重阻滯（曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗或拉帕替尼），若雙靶治療不可及，可選用單靶（曲妥珠單抗或拉帕替尼）聯合內分泌治療。因為與單純內分泌治療比較，聯合治療可延長患者的無進展生存時間。這種方案目前正在與化療＋抗HER-2治療直接對比。對於HR陽性且HER-2陽性的晚期乳腺癌患者，若選擇一線化療＋抗HER-2治療獲益並病情穩定，可以考慮內分泌＋抗HER-2治療作為維持治療，儘管尚無這一治療方案的隨機試驗。
8. 支持將國內獲批相關適應證的生物類似物和新藥用於乳腺癌的治療。
1. HER-2陽性晚期乳腺癌，無論既往是否接受抗HER-2治療，一線均應儘早開始抗HER-2治療。應考慮既往治療、聯合用藥的不良反應，根據不同患者的情況選擇不同的聯合治療方案。
（1）一線抗HER-2治療方案首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合紫杉類藥物（ⅠA），也可聯合其他化療藥物（ⅡA），如卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等。CLEOPATRA研究證實，在曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物的基礎上加用帕妥珠單抗，可進一步延長患者的無進展生存時間和總生存時間，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙靶組中位總生存時間為57.1個月，相比曲妥珠單抗單靶組提高16.3個月。針對中國患者的Puffin研究也提示，在曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物的基礎上加用帕妥珠單抗對比安慰劑，可以延長患者的無進展生存時間。基於上述研究，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽在中國獲批，用於尚未接受抗HER-2治療或化療的HER-2陽性轉移性乳腺癌患者的一線治療。
（2）輔助治療未使用過曲妥珠單抗，或曲妥珠單抗治療結束後超過1年復發轉移的HER-2陽性晚期乳腺癌，或曲妥珠單抗新輔助治療有效，優選帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和紫杉類（ⅠB）。當無法獲得帕妥珠單抗時，可考慮曲妥珠單抗聯合化療（ⅠB），特別是一線治療未使用過曲妥珠單抗的晚期乳腺癌患者。曲妥珠單抗聯合化療的療效和安全性均優於拉帕替尼聯合化療。曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物的腫瘤緩解率可達50％～60％，生存時間明顯延長。除了紫杉類藥物，曲妥珠單抗與其他單藥化療聯合均被證實是有效安全的，如長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、蒽環類等，聯合節拍化療也是合理的方案。除曲妥珠單抗外，吡咯替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡培他治療HER-2陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究顯示，既往未接受過曲妥珠單抗治療患者的亞組人群中，吡咯替尼組較拉帕替尼組的無進展生存時間延長了12.5個月（18.1和5.6個月）。基於該研究，吡咯替尼聯合卡培他濱在中國獲批用於既往接受或未接受過曲妥珠單抗治療的晚期HER-2陽性乳腺癌患者的治療。基於獲批適應證，吡咯替尼聯合卡培他濱也可作為一線抗HER-2可選方案。但本結果僅從Ⅱ期小樣本研究中獲得，應慎重考慮。正在開展一項吡咯替尼聯合曲妥珠單抗加多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗加多西他賽治療HER-2陽性、未經過系統治療的復發或轉移乳腺癌的隨機對照研究，以支持在既往未接受過曲妥珠單抗患者中使用。一般不推薦一線使用拉帕替尼聯合化療的方案。
（3）患者接受抗HER-2聯合化療時，應至少持續6～8個周期，療程取決於腫瘤療效和患者對化療的耐受程度。抗HER-2治療的最佳持續時間尚不明確，如果沒有出現疾病進展或不可耐受的不良反應，抗HER-2治療可持續使用至疾病進展。HR陽性且HER-2陽性的患者應用抗HER-2治療聯合化療有效後，可以考慮抗HER-2聯合內分泌治療作為維持治療。如治療後腫瘤完全緩解數年，也可考慮暫時中斷治療，待覆發後再考慮抗HER-2治療。
2. 抗HER-2治療失敗後的患者，持續抑制HER-2通路可給患者帶來生存獲益，應繼續抗HER-2治療。
（1）吡咯替尼聯合卡培他濱是曲妥珠單抗治療失敗後的治療方案（ⅠA）。吡咯替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡培他濱治療曲妥珠單抗經治晚期患者的Ⅲ期PHOEBE研究顯示，吡咯替尼相較於對照組顯著延長患者的中位無進展生存時間（分別為12.5和6.8個月）。
（2）也可選曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ⅠA）治療。其他二線治療方案，專家意見認為，可繼續曲妥珠單抗聯合另一種化療藥物；拉帕替尼聯合卡培他濱（ⅠB）和曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向（ⅡB）都是可選方案。另有研究顯示，ｍ-TOR抑制劑依維莫司聯合曲妥珠單抗，可使既往接受過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者的無進展生存時間獲益，也可作為二線治療的選擇。
NALA研究證實，奈拉替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡培他濱治療既往經過二線及以上抗HER-2治療的晚期患者，可以顯著延長無進展生存時間、緩解持續時間和症狀性中樞神經系統轉移所需的幹預時間，提高臨床獲益率，但總生存時間並無顯著獲益。基於該研究，2020年2月FDA批准來那替尼聯合卡培他濱用於相應適應證，但該療法尚未在中國獲批。而HER-2 CLIMB研究提示，抗HER-2新藥Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱的療效優於安慰劑聯合曲妥珠單抗和卡培他濱，Tucatinib治療組的患者在無進展生存時間（分別為7.8和5.6個月）和總生存時間（分別為21.9和17.4個月）上均能獲益更多。Tucatinib在HER-2陽性晚期乳腺癌適應證於2020年4月17日得到FDA批准，但尚未在中國獲批上市。一種新型偶聯藥物DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）在晚期HER-2陽性乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的療效，DESTINY-Breast01研究證實，Trastuzumab Deruxtecan單藥治療的客觀緩解率達到60.9%，中位無進展生存時間達到16.4個月，中位總生存時間尚未達到。目前，Trastuzumab Deruxtecan已經獲得FDA批准用於既往接受過≥2線抗HER-2治療的晚期HER-2陽性乳腺癌，但尚未在中國獲批上市。此外，MonarcHER研究證實，對於既往抗HER-2治療失敗、既往未接受過CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的晚期HR陽性且HER-2陽性患者，Abemaciclib聯合曲妥珠單抗和氟維司群的療效顯著優於曲妥珠單抗聯合化療，提示該療法可能成為HR陽性且HER-2陽性患者的治療選擇。在免疫治療方面，KATE2研究證實，對於既往接受曲妥珠單抗和化療後進展的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，阿替利珠單抗聯合曲妥珠單抗-美坦新偶聯物對比安慰劑聯合曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，並不能顯著延長患者的無進展生存時間和總生存時間，但PD-L1陽性亞組中，曲妥珠單抗-美坦新偶聯物聯合阿替利珠單抗組患者的無進展生存時間為8.6個月，而曲妥珠單抗-美坦新偶聯物聯合安慰劑組為4.1個月。在第2次總生存時間分析中，雖然兩組的中位總生存時間未達到，但兩組生存曲線在1年後出現分離。
（3）抗HER-2治療失敗後患者的後線治療鼓勵參加臨床試驗。
1. 對於非BRCA突變相關的三陰性晚期乳腺癌，目前沒有證據支持使用不同或特定的治療方案，針對於HER-2陰性乳腺癌的化療方案均可適用於此類乳腺癌的治療。
2. 鉑類對三陰性乳腺癌患者是一個重要的治療選擇，BRCA突變患者使用鉑類療效更優。因此，建議行BRCA基因檢測，特別是年輕患者。
1. 我國研究者的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗結果表明，順鉑聯合多西他賽、順鉑聯合吉西他濱的方案優於非鉑類兩藥聯合方案。對於考慮一線使用聯合方案治療的患者，推薦含鉑兩藥聯合方案用於三陰性晚期乳腺癌患者的一線治療（ⅠA）。
2. 對於既往經蒽環和（或）紫杉類的輔助治療的三陰性晚期乳腺癌患者（無論BRCA狀態），卡鉑與多西他賽比較，顯示出相似的療效和更佳的安全性，亞組分析顯示，BRCA突變患者使用卡鉑療效更優。
3. 對於常規治療失敗的雄激素受體（androgen receptor， AR）陽性的三陰性晚期乳腺癌患者，恩雜魯胺有一定的療效，相關的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。需繼續優化和標準化AR檢測的相關研究。
4. 免疫檢查點抑制劑聯合化療在PD-L1表達陽性的三陰性乳腺癌中顯示出令人鼓舞的療效。IMpassion 130研究證實，對於PD-L1陽性的晚期三陰性乳腺癌患者，與安慰劑聯合白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇一線治療可顯著延長患者的無進展生存時間（分別為7.5和5個月）和總生存時間（分別為25和18個月）。基於此項研究，FDA已經加速批准了相關適應證，但該療法尚未在中國獲批上市。KEYNOTE-355研究表明，對於PD-L1陽性（聯合陽性分數≥10）的患者，帕博利珠單抗聯合化療一線治療的無進展生存時間優於單純化療組（9.7和5.6個月）。此外，一項評估帕博利珠單抗聯合尼拉帕利治療晚期或轉移性三陰性乳腺癌的Ⅱ期研究證實，聯合治療有潛在抗腫瘤活性，尤其是對於合併BRCA突變的患者。但是針對二線及以上患者的KEYNOTE-119研究表明，帕博利珠單抗單藥療效並不優於化療。多項免疫檢查點抑制劑單藥或聯合治療三陰性乳腺癌的研究也正在進行中。目前，中國尚無免疫檢查點抑制劑獲批晚期三陰性乳腺癌的適應證。同時不同臨床試驗中定義的免疫型（IM型）三陰性乳腺癌的免疫檢測方法的相關性也在探索中。
5. 抗體偶聯藥物sacituzumab govitecan-hziy是一種靶向Trop-2抗原的抗體偶聯藥物，Trop-2是一種在許多實體腫瘤中表達的細胞表面蛋白。sacituzumab govitecan-hziy通過與Trop-2結合，遞送抗腫瘤藥物SN-38，殺死腫瘤細胞。一項入組108例單臂Ⅱ期臨床試驗顯示，sacituzumab govitecan-hziy單藥治療二線以上的轉移性三陰乳腺癌的客觀緩解率達33.3%（95%CI為24.6%～43.1%），中位緩解持續時間達7.7個月（95% CI為4.9～10.8個月）。基於上述數據，2020年4月sacituzumab govitecan-hziy已經獲得FDA加速批准。在確認性Ⅲ期ASCENT臨床試驗中達到了無進展生存時間的主要終點。該藥正在國內上市的臨床試驗中。
6. 在化療方案基礎上加用貝伐珠單抗可改善轉移性乳腺癌患者的無進展生存時間，但總生存時間並未改善。同時考慮到該藥伴隨的不良反應，貝伐珠單抗不推薦常規用於轉移性乳腺癌患者。但對於多藥耐藥的患者，化療聯合貝伐珠單抗可能為患者帶來一定的治療獲益，三陰性乳腺癌患者在治療藥物有限的情況下，可選擇化療聯合貝伐珠單抗。
1. 檢測的基因應取決於個人和家族史，但目前只有胚系BRCA1/2基因突變具有臨床應用和治療價值，故在有靶向治療選擇的情況下應儘可能早地進行檢測。
2. 體細胞BRCA1/2基因突變對乳腺腫瘤的治療意義有待於進一步研究，不推薦常規用於臨床實踐。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制劑奧拉帕利是BRCA胚系突變的既往接受過化療的三陰性或Luminal型（不適合進一步內分泌治療）晚期乳腺癌患者的合理選擇之一（ⅠB），因為針對既往使用蒽環類聯合或不聯合紫杉類藥物［輔助治療和（或）轉移治療］及鉑類藥物敏感的患者，奧拉帕利Ⅲ期臨床研究證實，奧拉帕利可延長患者的無進展生存時間，改善生活質量，且不良反應可耐受；在整體治療人群中，未顯示總生存獲益（使用和未使用者的中位總生存時間分別為19.3和17.1個月），但對於未接受化療的患者，奧拉帕利治療患者的中位生存時間（22.6個月）長於化療患者（14.7個月）。奧拉帕利目前在我國未批准治療晚期乳腺癌適應證。Talazoparib是新一代PARP抑制劑，也是目前已知報導中發現的最強PARP抑制劑，能夠抑制PARP-1和PARP-2，但不抑制PARG，對PTEN突變型細胞高度敏感。開放、隨機、雙臂Ⅲ期EMBRACA研究的結果顯示，對於在種系（遺傳獲得）BRCA 1/2突變陽性乳腺癌患者，與標準化療方案（單藥治療：卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）比較，Talazoparib可顯著延長無進展生存時間（分別為8.6和5.6個月），提高24周時的總緩解率（分別為62.6%和27.2%）和臨床獲益率（分別為68.6%和36.1%），至健康惡化時間顯著延遲(分別為24.3和6.3個月)。Talazoparib化療耐受性良好，為BRCA突變晚期乳腺癌患者提供了另一個可選擇的PARP抑制劑。FDA已批准Talazoparib治療晚期乳腺癌，但未在我國上市。此外，PARP抑制劑聯合含鉑化療可使HER-2陰性且BRCA胚系突變的晚期乳腺癌患者獲益，BROCADE3研究的結果證實，在卡鉑聯合紫杉醇的基礎上加用PARP抑制劑Veliparib，可以顯著延長患者的無進展生存時間（分別為14.5和12.6個月）。且免疫檢查點抑制劑聯合PARP抑制劑在BRCA胚系突變的晚期三陰性乳腺癌患者中也表現出可喜的療效，為進一步的Ⅲ期研究奠定了基礎。PARP抑制劑與鉑類的對比、PARP抑制劑聯合鉑類的最佳治療方法（聯用或序貫）以及PARP抑制劑在經鉑類治療後進展的腫瘤中的療效，這些問題的答案尚未知。在有更多的循證數據之前，建議在內臟危象或疾病進展迅速時初始治療選擇以鉑類為主的化療方案。
多數晚期乳腺癌是難以治癒的，治療的目的是在保證患者生活質量的基礎上，控制腫瘤，減輕症狀，延長生存。近年來，隨著對乳腺癌分子亞型的認識，靶向藥物的研發和臨床應用，晚期乳腺癌患者根據分子亞型進行分類治療是總體策略，其中化療仍是不可或缺的傳統治療方法，如HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌，出現內臟危象；HER-2陽性晚期乳腺癌靶向聯合化療仍然是重要治療手段，三陰性乳腺癌化療仍是不可或缺的治療手段，即使聯合免疫或者靶向治療藥物。
聯合化療通常起效快，作用強，適合腫瘤生長較快，腫瘤負荷較大或廣泛內臟轉移的患者，但是常常伴有明顯的不良反應，可能影響患者的生活質量。制定方案時應充分考慮患者的意願，疾病的不可治癒性，平衡生活質量和生存時間。在疾病發展的不同階段合理選擇單藥或聯合化療。
1. 優先選擇化療的指徵：ER和PR陰性；HER-2陽性；術後無病生存時間較短（<2年）；腫瘤發展較快，症狀明顯；廣泛內臟轉移；ER和（或）PR陽性、內分泌治療失敗者。
2. ER和PR陰性患者有以下幾種狀況的一種或多種時優先單藥化療：腫瘤發展相對較慢，腫瘤負荷不大，無明顯症狀，老年以及合併症較多，耐受性較差的患者。
3. 對於病情進展迅速、症狀明顯、腫瘤負荷較大或存在內臟危象需要迅速緩解症狀、控制疾病進展的耐受性較好的患者，優選聯合化療。
4. 方案選擇應參考既往輔助化療用藥，無瘤間歇期，結合患者的身體和經濟條件等因素綜合考量。既往未使用過化療者（包括輔助化療），首選蒽環類和（或）紫杉類藥物為基礎的方案。蒽環類治療失敗或接近達到累積劑量，並且既往未使用過紫杉類藥物的轉移性乳腺癌患者，優先選擇紫杉類為基礎的方案或紫杉單藥方案。輔助治療用過紫杉類，距離復發時間＞1年者，可以再次使用紫杉類，在其他藥物的選擇中，優選輔助和治療階段未用過的藥物。
5. 化療持續時間：薈萃分析表明，延長一線化療持續時間能夠延長疾病控制時間，並可能延長總生存時間。因此，一線治療可持續應用直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，也可考慮單藥維持治療。
6. 聯合化療有效之後的單藥維持治療可根據患者的不良反應和耐受情況，選用原聯合方案中的1個藥物進行維持，優先考慮選擇使用方便、耐受性好的藥物。對不能耐受維持化療的患者，也可以停藥休息，定期監測病情變化，疾病再次進展後開始新的治療。
7. 節拍化療對於不需要達到腫瘤快速緩解的患者是一種良好的治療選擇，該方案注重改善患者的生活質量，可選方案包括口服的環磷醯胺、甲氨蝶呤、卡培他濱或長春瑞濱等。
8. HR陽性乳腺癌患者化療有效之後，採用化療或內分泌±靶向治療維持都是合理的選擇。
9. 避免同時應用蒽環類藥物聯合曲妥珠單抗。
10. 對於晚期三陰性乳腺癌患者，化療參考本指南三陰性晚期乳腺癌的治療章節。
11. 一線化療進展後，可根據患者的耐受性、病變範圍、既往治療的療效和不良反應，個體化地選擇無交叉耐藥的單藥或聯合方案。對既往治療有效、疾病控制時間較長的藥物，後線治療仍然可以考慮再次應用。
12. 對多程化療失敗的患者無標準治療，鼓勵患者參加新藥臨床試驗或對症支持治療。
具體使用劑量可參考《乳腺癌合理用藥指南》。
1. 單藥化療方案
（1）優選單藥：多柔比星、表柔比星、紫杉醇、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱（針劑或口服製劑）、艾立布林、多柔比星脂質體。
（2）其他單藥：多西他賽、白蛋白紫杉醇、卡鉑、順鉑、環磷醯胺口服製劑、依託泊苷膠囊。
2. 聯合化療方案
（1）常用聯合方案：ET方案（表柔比星+多西他賽）、EC方案（表柔比星+環磷醯胺）、TX方案（多西他賽+卡培他濱）、GT方案（吉西他濱+紫杉醇或多西他賽）、GC方案（吉西他濱+卡鉑或順鉑）、艾立布林聯合卡培他濱。
（2）其他聯合方案：CAF方案（環磷醯胺+多柔比星+氟尿嘧啶）、FEC方案（氟尿嘧啶+表柔比星+環磷醯胺）、AC方案（多柔比星+環磷醯胺）、艾立布林聯合吉西他濱、紫杉醇聯合貝伐珠單抗、CMF方案（環磷醯胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）。
近年來，晚期乳腺癌化療藥物研究新進展有非紫杉類微管蛋白抑制劑艾立布林和埃博黴素類似物UTD1。中國Ⅲ期304研究亞組分析結果顯示，既往接受化療次數≤2次的患者，艾立布林組無進展生存時間優於長春瑞濱組（分別為2.9和2.7個月，HR為0.69）；HER-2陽性乳腺癌患者，艾立布林組無進展生存時間優於長春瑞濱組(分別為2.8和2.7個月，HR為0.76）。艾立布林已在中國獲批用於相關適應證。UTD1是一個基因工程合成的埃博黴素類似物，在中國人群Ⅲ期研究結果中顯示，曾用蒽環和紫杉類藥方案治療後失敗的晚期乳腺癌患者，與單用卡培他濱相比，UTD1聯合卡培他濱能夠顯著延長患者的無進展生存時間（分別為8.44和4.27個月，HR為0.46）；意向性人群評估總生存時間延長4個月。目前UTD1治療中國晚期乳腺癌適應證還未獲得批准。
對於晚期轉移性乳腺癌，骨是最常見的轉移部位，可考慮把排除骨轉移的臨床檢查作為常規檢查項目。影像檢查發現存在可疑骨轉移時，應及時行ECT等檢查，對於脊柱骨受累患者，優先推薦MRI，以了解是否有脊髓壓迫可能，CT骨窗項作為肋骨和骨盆受累推薦。一旦患者出現骨痛、病理性骨折、鹼性磷酸酶升高、脊髓壓迫或脊神經根壓迫、高鈣血症等臨床表現，應進一步檢查排除骨轉移病變，主要依據影像學檢查。
1. 晚期乳腺癌合併骨轉移比例較高，故提升骨轉移患者的療效顯得尤為重要。骨轉移患者中最常見的亞型是HR陽性HER-2陰性乳腺癌，約佔64.4%。對於HR陽性HER-2陰性單純性骨轉移患者，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑一線治療可使患者顯著獲益，無進展生存時間達36.2個月。
2. 乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目標是恢復功能、控制腫瘤進展、預防及治療骨相關事件（skeletal related events, SREs）、緩解疼痛、改善生活質量。
3. 治療應以全身治療為主，骨調節劑（雙膦酸鹽、地舒單抗）可以預防和治療SREs，應作為乳腺癌骨轉移治療的基本用藥。一般建議每月1次，最佳持續時間尚不明確，持續給藥1.5～2年能夠明顯降低SREs的發生率。另有研究結果顯示，唑來膦酸3個月1次的使用間隔預防SREs的發生，非劣於每月1次的常規療程。
4. 如患者已發生骨轉移，推薦儘早在無骨痛等症狀時加用雙膦酸鹽類，即使全身疾病進展也應繼續應用，直至患者不能耐受。
5. 對於孤立性骨轉移，還沒有確定骨調節劑的最佳給藥時間和持續時間。
6. 對骨轉移引起持續性或局限性疼痛的患者，需進行影像學評估以確定是否即將出現或實際已出現了病理性骨折。對可能出現或者己經發生長骨骨折的骨轉移患者，需要進行矯形評估，後續的治療選擇可考慮先手術固定再做局部放療。如果沒有明確的骨折風險，放療可作為治療選擇。
7. 如懷疑患者出現脊髓受壓引起的神經系統症狀和體徵，應立即作為腫瘤急症進行充分的評估。需要對可能影響的區域以及脊柱鄰近區域進行充分的影像學評價，MRI是首選檢查手段。優選考慮進行手術減壓治療。如果沒有可行的減壓固定方法，放療可作為治療選擇。
8. 骨轉移放射治療的劑量需要根據轉移灶部位，鄰近限量器官，疼痛程度以及是否再次治療來決定照射總劑量和分次劑量。椎體和椎旁轉移灶在技術條件允許的前提下，可以謹慎選擇立體定向放療，以獲得更高的生物等效劑量。
9. 雙膦酸鹽和地舒單抗治療均可能引起下頜骨壞死，下頜骨壞死在乳腺癌患者中的發生率為３‰。發生下頜骨壞死的風險因素包括患者基線的口腔健康狀態和治療期間的口腔操作。因此，在靜脈注射雙膦酸鹽或地舒單抗前應推薦患者進行牙科檢查，並且儘可能避免治療期間進行牙科手術或口腔內有創操作。
10. 由於在治療過程中容易出現低磷血症和低鈣血症，靜脈注射雙膦酸鹽或皮下注射地舒單抗前及治療過程中應監測血漿鈣濃度、肌酐、磷、鎂水平。
11. 骨轉移病灶的療效評估：骨掃描不能作為骨轉移病灶療效評估標準，特別是對於治療有效的成骨性修復患者。應行CT骨窗項對比，判斷骨質修復和鈣鹽沉積狀態。
約15％的晚期乳腺癌患者可發生中樞神經系統轉移，HER-2陽性和三陰性晚期乳腺癌患者腦轉移發生率較高，建議對於高危HER-2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌患者在隨訪中可以考慮進行頭顱MRI檢查。三陰性乳腺癌腦轉移多發生於病程的早期，由於缺少有效的治療手段，預後一般較差。相對來說，HER-2陽性晚期乳腺癌患者腦轉移多發生較晚，預後相對較好。大多數腦轉移患者經過有效的局部治療和以抗HER-2治療為基礎的全身治療可生存數年。
1. 腦轉移的診斷可依據腦增強MRI，但如需與其他腦腫瘤鑑別診斷，可進行影像引導下活檢或開顱活檢或切除。腦轉移診斷確立後，需要根據患者的一般情況、顱外病灶的控制情況以及腦轉移灶的數目和部位，選擇合理的局部治療和支持治療，並在此基礎上，根據原發腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況，選擇合理的全身治療。
2. 單個腦轉移的局部治療原則：應綜合考慮腫瘤的大小、部位及手術風險等。首選的治療方案包括：（1）手術切除＋放療：與單純放療比較，手術切除＋放療可以獲得更好的局部控制率、症狀控制時間和中位生存時間。對於有佔位效應的患者，手術有迅速緩解症狀的優勢。需要注意的是，手術的生存獲益只有在沒有顱外轉移灶或者顱外病灶治療有效的患者中才可以體現，合併未控制的其他臟器轉移的患者並不適合推薦手術；手術切除＋放療和單純手術比較也可以提高局部控制率，並降低2/3的顱內遠處轉移率。（2）立體定向放療（sterotacItic radiosurgery, SRT）：包括單次治療的立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）或分次的立體定向放療（fractionated stereotactic radiation therapy, FSRT），在SRT基礎上的全腦放療並不能改善患者生存。
3. 轉移灶數目為2～3個（或轉移灶數目為2～4個）的局部治療原則：（1）最大徑＜3cm（或最大徑＜4cm）且預後良好類型的患者，選擇方案為SRS或FSRT＋全腦放療。（2）最大徑≥3cm（或最大徑≥4 cm）並且有症狀的病灶，可手術切除直徑較大病灶後補充術後放療，放療可選擇全腦或SRS或FSRT。（3）全腦放療＋SRS或FSRT。單純SRT與SRT＋全腦放療比較，SRT可以減少因全腦放療帶來的神經認知功能影響。SRT以後補充全腦放療可以顯著降低顱內復發率，但是喪失了單純SRT對認知功能的保護，因此，臨床實踐中應結合顱內腫瘤情況、預期生存時間以及患者和家屬的治療意願做出治療決策。SRS劑量參考範圍為24、18、15 Gy，劑量選擇主要參考照射腫瘤的體積、單純SRT還是配合全腦放療等。
4. 多發腦轉移或一般情況差和（或）伴有腦膜轉移患者的局部治療原則：雖然所有的腦轉移患者均可以選擇全腦放療作為局部治療手段，但原則上對於腦轉移數目超過4個，或有腦膜累及，或雖然轉移灶數目不超過3或4個，但是合併有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能狀態評分＜70分的患者，首選在皮質激素和脫水等對症支持治療基礎上行全腦放療，全腦放療劑量選擇範圍為20～40 Gy，分5～20次完成，其中相對常見的選擇包括30 Gy分10次完成，37.5 Gy分15次完成，40 Gy分20次完成。上述不同的劑量和分割方案對患者局部控制率和生存率的影響無明顯差別，原則上，情況差的患者更傾向於選擇短療程的治療。而預後相對較好的患者可以在完整評估顱內病灶距離海馬回的最短距離前提下，選擇海馬回保護的全腦放療，以保護認知功能。在多發腦轉移的前提下，應根據患者的一般情況和轉移灶特點，決定全腦放療後是否局部加量照射。如果一般情況差或患者及家屬拒絕接受全腦放療，患者也可接受單純的對症支持治療。
5. 藥物治療：推薦在腦轉移的患者中首先遵循原發腫瘤的分子分型而繼續抗腫瘤全身治療，尤其是接受過全腦放療後的患者。因為血腦屏障的破壞程度更高，從全身治療中的獲益可能更高。在此基礎上，可綜合考慮藥物透過血腦屏障的能力，在腦膜轉移的患者中，藥物選擇需更多地考慮血腦屏障的通透能力。隨著病程的發展，HER-2陽性轉移性乳腺癌腦轉移的概率也呈現持續增多的趨勢，如果患者的病程足夠長，最終約50％的患者發生腦轉移。全腦放療和腦轉移瘤對血腦屏障的病理影響，可能會增加曲妥珠單抗的通過性，從而發揮抗HER-2治療作用。回顧性研究顯示，HER-2陽性腦轉移患者在腦放療的基礎上持續抗HER-2治療可以有效改善患者的1年生存率。HER-2陽性轉移性乳腺癌治療過程中發生腦轉移後，患者仍能從持續的曲妥珠單抗治療中獲得生存獲益。有研究顯示，曲妥珠單抗與拉帕替尼在預防腦轉移中的作用差異無統計學意義，但曲妥珠單抗能夠帶來更多的生存獲益。吡咯替尼可以推遲轉移性乳腺癌患者腦轉移出現時間和延長腦轉移者的生存時間。因此，HER-2陽性腦轉移患者應遵循HER-2陽性晚期乳腺癌患者的治療原則。在治療過程中出現腦轉移，如果顱外轉移病變穩定，可採用原方案維持。HER-2 CLIMB研究表明，對於合併腦轉移的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，同安慰劑聯合曲妥珠單抗和卡培他濱相比，Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱可以顯著延長腦轉移患者的無進展生存時間（分別為9.9和4.2個月，HR=0.32，P＜0.00001）和總生存時間（分別為18.1和12.0個月，HR=0.58，P=0.005）。基於該研究的結果，FDA已經批准該療法用於HER-2陽性轉移性乳腺癌的治療，包括合併腦轉移的患者，Tucatinib目前還未在中國獲批晚期乳腺癌適應證。在小體積無症狀的腦轉移患者中，可以謹慎考慮將拉帕替尼和卡培他濱聯合方案作為起始治療，將放療作為挽救治療手段後續備用。
6. 特殊情況的處理及新進展：轉移灶數目＞4個的患者也可以首選SRT而暫時不選擇全腦放療，但是必須充分告知患者後續的復發風險，尤其是伴有神經定位體徵的復發風險。
7. 腦轉移患者治療後，根據病情變化進行增強腦MRI檢查，三陰性和HER-2陽性乳腺癌適當增加腦MRI檢測頻率。
1. 肝臟轉移：尚無針對單純肝轉移患者的前瞻性隨機對照臨床研究。有研究表明，對於合併肝轉移的HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯合內分泌治療可以使患者顯著獲益。PALOMA-2研究表明，對於一線治療人群，哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑對比單純芳香化酶抑制劑可以顯著改善患者的無進展生存時間（13.7和8.4個月）；而對於二線及以上治療人群，哌柏西利聯合氟維司群對比單純氟維司群也可顯著延長無進展生存時間（7.5和2.4個月）。目前，尚無局部治療改善生存的數據。局部治療選擇性推薦應用於分子分型預後較好、體力狀態良好、肝臟累及少、無肝外病變、經全身治療病情穩定的患者。目前，尚無數據支持改善生存的局部最佳治療方式（手術、立體定向放療、肝內化療或其他）。
2. 惡性胸腔積液：惡性胸腔積液需接受全身治療＋局部處理。對臨床診斷不明確者，可行診斷性胸腔穿剌術，臨床常見假陰性結果。臨床症狀明顯的胸腔積液可行引流術。在儘量引流胸腔內積液後，可注入化療藥物、生物反應調節劑等藥物。
3. 胸壁和區域（淋巴結）復發：（1）由於存在同時發生遠處轉移灶的風險，患者應接受全面評估，包括胸、腹、骨。（2）在可行並且可以達到R0切除和併發症低的情況下，應手術切除胸壁和區域復發灶。（3）既往未接受放療者，可行局部區域放療。（4）既往接受過放療者，在部分病例中可考慮再次對全部區域或部分胸壁行放療。（5）除局部治療外（手術＋放療），若存在遠處轉移，應行全身治療（化療、內分泌治療和抗HER-2治療）。（6）ER陰性者，局部或區域治療後接受化療可改善長期生存。（7）ER陽性者，局部或區域治療後接受內分泌治療可改善長期生存。（8）全身治療應評估腫瘤生物學特徵、既往治療、無病間期、患者因素（合併症、體力狀態等）。（9）不適合接受根治性局部治療的患者，姑息性全身治療應遵循轉移性乳腺癌治療的原則，可考慮接受姑息性局部治療。
男性乳腺癌是一種少見疾病，約佔所有乳腺癌的1％，目前罕見有關男性晚期乳腺癌的隨機臨床試驗，相關數據均來自回顧性病例分析。
1. 內分泌治療：HR陽性率約為90％，男性晚期乳腺癌的治療策略均借鑑於女性乳腺癌的治療。對於HR陽性HER-2陰性的男性晚期乳腺癌患者，他莫昔芬是標準推薦。對於需要接受芳香化酶抑制劑治療的男性晚期乳腺癌患者，需要聯合促黃體激素釋放激素激動劑或睪丸切除術治療，因為芳香化酶抑制劑的治療可能會通過負反饋機制引起雄激素和卵泡剌激素升高，且男性患者體內部分雌激素來源於睪丸。單獨芳香化酶抑制劑治療（不聯合促黃體生成素釋放激素類似物）所致的男性雌激素水平的降低比例僅為50％～70％，而女性可達95％以上。AR陽性率達到95％，睪丸切除術有效，腫瘤緩解率為32％～67％。
2. 全身化療：鑑於大部分男性乳腺癌患者，至少1種激素受體陽性，全身化療通常用於內分泌耐藥或腫瘤負荷大的疾病。與女性的治療方法相似，通常優先採用單藥序貫而非聯合方案化療。在轉移性男性乳腺癌中，細胞毒性化療通常用於內分泌治療失敗或耐藥後、ER陰性或出現內臟危象需要快速控制時，化療可以緩解症狀、延長生存時間。一項納入23例轉移性男性乳腺癌的多中心病例報告中，48%的患者使用艾立布林治療有效，總體耐受性良好。
3. 靶向治療：FDA已經批准了哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑或氟維司群用於男性晚期乳腺癌治療，這主要是基於真實世界的研究數據，以及哌柏西利在PALOMA-2、PALOMA-3中顯示的療效，提示哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑或氟維司群可以使男性患者獲益，並且安全性良好。該療法是目前HR陽性HER-2陰性的男性晚期乳腺癌患者重要的治療選擇（ⅡA），同時需要聯合促黃體激素釋放激素激動劑或睪丸切除術治療。HER-2陽性在男性乳腺癌中很少見，轉移性男性乳腺癌患者使用HER-2阻斷劑的情況僅限於病例報導。這些病例報告顯示，對於部分晚期男性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗可緩解症狀，延長生存時間。靶向治療在男性乳腺癌中的療效尚不明確，但考慮到靶向治療在女性乳腺癌的巨大益處，以及沒有任何生物學理論闡述對於靶向治療反應的性別差異，目前建議在HER-2、PD-L1、PIK3CA、BRCA突變狀態指導下的靶向治療，可以用於晚期或轉移性男性乳腺癌，適應證和治療方案與女性乳腺癌相同。
對於晚期乳腺癌的治療，常見一些治療相關性症狀，應嚴密觀察，加強管理，如疲乏、化療藥物導致的外周神經毒性、手足症候群、非感染性肺炎、口腔黏膜炎、水腫、噁心、嘔吐等。建議積極關注患者生活質量，有效管理不良事件。
晚期乳腺癌的治療是一個複雜的過程，應綜合考慮腫瘤本身、患者機體狀態以及現有治療手段等多種因素。一、二線解救的臨床研究數據較多，方案也相對規範，但後線解救治療方案因缺乏高水平的循證醫學證據，現有的治療推薦仍存在一定的局限性。在過去的幾十年間，乳腺癌輔助治療發生了實質性的改變，使得晚期乳腺癌在既往治療和耐藥機制方面發生相應改變，導致以往的研究結果可能不適合目前的治療情況。因此，我們迫切需要集合各方力量共同發起一些設計良好、高質量的臨床試驗，以尋求晚期乳腺癌的最優治療策略和最佳藥物選擇（包括給藥劑量、給藥方案和療效預測的標誌物等），同時積極推廣多學科綜合治療理念，針對每例病例給予更精確、個體化的綜合治療方案，並將研究結果廣泛推廣至臨床實踐，從而優化晚期乳腺癌患者的治療，最終延長患者的生存時間，提高患者的生活質量。
孫燕（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）
沈鎮宙（復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科）
宋三泰（軍事醫學科學院附屬醫院乳腺內科）
宋爾衛（中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺外科）
邵志敏（復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科）
任國勝（重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科）
龐達（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺外科）
江澤飛（軍事醫學科學院附屬醫院乳腺內科）
唐金海（江蘇省人民醫院乳腺外科）
陳佳藝（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院放療科）
崔久嵬（吉林大學第一醫院腫瘤科）
樊英（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）
馮繼鋒（江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科）
付麗（天津市腫瘤醫院乳腺病理科）
耿翠芝（河北醫科大學第四醫院乳腺外科）
鞏平（石河子大學醫學院第一附屬醫院腫瘤內科）
胡夕春（復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科）
黃建（浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤外科）
金鋒（中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科）
李國輝（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院藥劑科）
李靜（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院影像科）
李曼（大連醫科大學附屬第二醫院腫瘤內科）
李青（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）
厲紅元（重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科）
廖寧（廣東省人民醫院乳腺科）
劉健（福建省腫瘤醫院乳腺腫瘤內科）
劉強（中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺外科）
劉新蘭（寧夏醫科大學附屬醫院腫瘤內科）
劉運江（河北醫科大學第四醫院乳腺外科）
劉真真（河南省腫瘤醫院乳腺外科）
陸勁松（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院乳腺外科）
羅婭紅（遼寧省腫瘤醫院醫學影像科）
馬飛（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）
歐陽取長（湖南省腫瘤醫院乳腺內科）
潘躍銀（安徽省立醫院腫瘤化療科）
史業輝（天津市腫瘤醫院乳腺腫瘤內科）
宋張駿（陝西省腫瘤醫院腫瘤外科）
孫強（北京協和醫院乳腺外科）
孫濤（遼寧省腫瘤醫院乳腺內科）
滕月娥（中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科）
佟仲生（天津市腫瘤醫院乳腺腫瘤內科）
王海波（青島大學醫學院附屬醫院乳腺外科）
王佳玉（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）
王靖（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院乳腺外科）
王淑蓮（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院放療科）
王樹森（中山大學附屬腫瘤醫院內科）
王濤（軍事醫學科學院附屬醫院乳腺內科）
王翔（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院乳腺外科）
王曉稼（浙江省腫瘤醫院乳腺內科）
王永勝（山東省腫瘤醫院乳腺外科）
王玉（山西省腫瘤醫院放療科）
王中華（復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科）
吳炅（復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科）
吳新紅（湖北省腫瘤醫院乳腺外科）
吳毓東（江西省腫瘤醫院乳腺腫瘤診療中心）
熊慧華（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤內科）
徐兵河（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心）
閆敏（河南省腫瘤醫院乳腺內科）
楊謹（西安交通大學附屬第一醫院腫瘤內科）
楊俊蘭（解放軍總醫院腫瘤內科）
楊碎勝（甘肅省腫瘤醫院乳腺外科）
殷詠梅（江蘇省人民醫院腫瘤內科）
應建明（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院病理科）
袁芃（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）
曾曉華（重慶市腫瘤醫院乳腺腫瘤中心）
張鋼齡（包頭腫瘤醫院乳腺外科）
張劍（復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科）
張瑾（天津市腫瘤醫院乳腺外科）
張頻（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科）
張清媛（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科）
趙久達（青海大學附屬醫院腫瘤內科）
鄭鴻（四川大學華西醫院頭頸腫瘤科）