編者按：既往復發/難治多發性骨髓瘤（RRMM）在治療上存在諸多挑戰與困局，亟待新型藥物的出現。CPT(注射用重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體)是一類針對於腫瘤死亡受體通路的多肽類靶向新藥，目前多項研究正致力於探索CPT在RRMM治療中的應用。2020年ASH大會上，由首都醫科大學附屬朝陽醫院陳文明教授牽頭開展的CPT-MM301研究入選了口頭髮言，該研究比較了CPT+TD方案vs TD方案在RRMM治療中的療效。《腫瘤瞭望》特邀陳文明教授為CPT-MM301研究做詳細介紹和講解，現整理如下，供讀者參考。
《腫瘤瞭望》：您能否為我們介紹下目前骨髓瘤治療的現狀以及面臨的困局呢？
陳文明教授：多發性骨髓瘤（MM）是一類常見的漿細胞惡性增殖性疾病，隨著新藥的不斷湧現，其療效不斷提高。其治療藥物概括起來主要有以下幾類：①蛋白酶體抑制劑：如硼替佐米、伊沙佐米及即將上市的卡非佐米 ②免疫調節劑：沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺等 ③單克隆抗體：CD38單抗,如達雷妥尤單抗等 ④小分子抑制劑等其他藥物。值得指出的是，國內創新藥CPT(注射用重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體)在復發/難治性多發性骨髓瘤的治療中已經遞交藥物審評，預計不久將於國內上市。
《腫瘤瞭望》：您牽頭開展的CPT-MM301研究入選了今年ASH大會的口頭髮言，能否請您詳細介紹一下該研究的最新結果？與之前的數據是否有所更新？
陳文明教授：CPT是一類針對於TRAIL死亡受體4和死亡受體5靶點的新型靶向藥物。一般而言，多發性骨髓瘤（MM）細胞中主要的凋亡通路包括蛋白酶體通路及死亡受體通路，對於既往接受多線治療或多重耐藥的MM患者而言，蛋白酶體通路已然並非主要凋亡通路，此時死亡受體通路的價值愈發明顯。因此，CPT是針對於多線治療及多重耐藥MM患者的一類治療藥物。CPT-MM301研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在比較CPT聯合沙利度胺/地塞米松（TD方案）vs 沙利度胺/地塞米松（TD方案）治療復發/難治多發性骨髓瘤（RRMM）的療效及安全性。最終共納入415例RRMM患者，其中276例接受CPT+TD治療，139例接受TD方案治療。
該研究結果顯示：①CPT+TD方案在PFS和OS方面均要優於TD方案，中位PFS分別為5.5月vs 3.1月（p<0.0001）；中位OS分別為21.8月vs 17月（P=0.0166）。② 該研究進行了多個亞組分析，其結果顯示：1）對於蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節劑額（IMiDs）雙重難治的RRMM患者而言，CPT+TD方案組的PFS明顯更佳，中位PFS分別為3.7月vs 1.8月（HR=0.358, P=0.0051）
對於既往接受過PI和IMiDs治療的RRMM患者，CPT+TD方案較之於TD方案可延長PFS和OS，中位PFS分別為4.7月vs 2.1月（P<0.0001），中位OS分別為21.8月vs 16.4月（P=0.0058）。客觀緩解率（ORR）則分別為26% vs 13.3%（P=0.0245）。
對於既往接受3線治療以上的RRMM患者而言，CPT+TD方案組的中位PFS及OS也明顯更佳，中位PFS分別為3.9月vs 2.0月（P=0.0047）；中位OS：20.9月vs 12.2月（P=0.05），客觀緩解率（ORR）分別為26.2% vs 8.1%（P=0.0036）。
對於伴有高危遺傳學異常的RRMM患者而言，CPT+TD方案組的2年後OS明顯要優於TD方案，2年時OS是TD方案的2.59倍。
從目前的的亞組分析來看，CPT聯合方案能夠克服多線耐藥導致
《腫瘤瞭望》：您能否談一談CPT-MM301的研究設計以及在未來還會開展哪些方向的探索？
陳文明教授：較之於蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調節劑（IMiDs）及單克隆抗體等其它藥物而言，CPT具有全新的抗骨髓瘤作用機制，與其他骨髓瘤藥物在機制上沒有交叉，是對目前治療方法的一個補充。同樣隨著研究的深入其也將成為未來主流治療藥物之一。
CPT-MM301研究在設計之初，由於年代較早，當時沒有來那度胺。硼替佐米也剛作為新藥進入中國（2005年），沒有其他藥物可以作為聯合治療的選擇。因此選擇了沙利度胺作為聯合藥物，實際上從機制分析，聯合硼替佐米或馬法蘭效果更加佳。因此，在未來我們將著眼於以CPT為基礎的聯合治療模式的探索。就現有的方案來看，將患者PFS延長2-3個月，OS延長11個月，雖說已初見成效，但PFS的延長幅度還有進步的空間。其次對於新領域的探索，從目前的小規模臨床探索來看，CPT聯合馬法蘭、地塞米蘇治療漿細胞瘤效果明顯，可謂是立竿見影，在新適應症的擴展上我們還會做進一步的探索。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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