如果有人問我，現代神經科學最難解決的問題是什麼，我想我會毫不猶豫地回答是記憶。記憶，它在生物界中是如此常見，無論是堪稱智慧無雙的人類，還是全身總共只有302個神經元的線蟲，甚至是只有一個細胞的酵母菌，都存在記憶現象。正是從小到大林林總總的記憶，賦予了我們不同的性格，樹立了我們不同的三觀，讓不同的人走向了不同的道路。可是，這個重要到無以復加的記憶，它的本質究竟是什麼呢？他是以什麼形式存在於我們大腦之中的呢？遺憾的是，時至今日，依然沒有人能很好地回答這兩個問題。
在古代，無論東方還是西方，人們普遍相信包括記憶在內的一切意識活動都源自一種叫做「靈魂」的東西，它是絕對形而上的，不可被研究的。可能正是因為這個原因，真正去探討記憶本質問題的古人簡直是鳳毛麟角。最早思考這個問題的人是古希臘偉大的哲學家，自然哲學的先驅亞里斯多德。與當時將靈魂視為神聖不可褻瀆之物的普遍想法不同，亞里斯多德認為靈魂是可以被研究的，於是很自然的，記憶也是他研究的對象之一。他在其著作《論記憶》中提出：就像是用印章敲出印跡一樣，外界的刺激也會在靈魂上產生「印跡」，這些「印跡」會改變靈魂的樣式，從而塑造出不同的人格。年老者的靈魂就像風化的巖石一樣，上面留下的「印跡」會逐漸被侵蝕，所以老人會失去記憶。而不同的人擁有不同的記憶力，是因為不同的人，靈魂質地也不同。有的人太軟，「印跡」很快就被侵蝕了，有的人太硬，「印跡」難以產生，只有「軟硬適中」的靈魂才能產生強健而長久的記憶。誠然，古人的樸素觀念不能和現代科學理論同日而語，但亞里斯多德的理論是人類歷史上首次把記憶的獲得與儲存分開來討論，進而定義了什麼是記憶。現在的科學家們把信息被儲存，繼而影響行為的現象定義為記憶，而獲取記憶的過程，則稱為學習。學習和記憶就像是一對無法分開的孿生子，所以神經科學上總是用「學習記憶」一詞來描述這個領域。在科學探索的道路上，明確的定義總是萬裡開疆的第一步。
亞里斯多德（前384—前322），古希臘著名哲學家，大部分經典科學概念的定義者，在其著作《論靈魂》、《論感覺》、《論記憶》等中都詳細探討了思維和意識問題。
但是研究學習記憶並不是一條輕鬆的道路，最先擋在人類眼前的攔路虎叫做行為範式。我們知道生物學家研究定西總是喜歡在諸如小老鼠之類的動物上做實驗，可以說沒有實驗動物就沒有生物學的今天。而在研究神經科學的過程中，最為重要的就是觀察動物的行為：切掉某根神經，動物的後腿不動了，我們就知道這根神經是操控後腿運動的；切掉哪個腦區，動物總是整晚失眠，我們就知道那個腦區跟睡眠覺醒有關係。這種為某種研究目的而設計的行為學實驗就叫做行為範式，一個好的行為範式能夠大大加深科學家對神經機制的理解。可是輪到學習記憶頭上，事情就不好辦了，動物不會說話，更不會讀書寫字，我們該如何建立一種讓大家都信服的專門用來研究學習記憶的行為範式呢？
解決這個問題的是兩個名字至今都如雷貫耳的偉大科學家——巴普洛夫和斯金納。俄國生理學家巴普洛夫最早的研究領域是消化系統（他也因此而獲得了諾貝爾生理及醫學獎），在一次測試狗產生唾液的實驗中，他偶然發現，當負責給實驗狗餵食的飼養員進入房間的時候會碰響門鈴，而這聲門鈴聲會導致狗的唾液分泌量大大增加。他又另外尋找了實驗室之外的狗，發現那些狗的唾液分泌並不受門鈴的影響。很顯然，他實驗室的狗記住了門鈴和食物的聯繫。經過一系列實驗後，大名鼎鼎的條件反射被發現了。在巴普洛夫之後，美國心理學家斯金納更是大大拓展了條件反射的概念。他設計了一個操作箱，在這個箱子裡面有一個操縱杆，被關在這個箱子裡面的動物——例如一隻小鼠——只有親自觸碰到這個操縱杆才能獲取一定的獎賞，比如一小勺美味的食物。一開始，小鼠可能只是誤打誤撞碰動了那個操縱杆而「意外」獲得了一些食物，但是久而久之，小鼠就會學習到觸碰操縱杆和食物的聯繫，繼而一旦覺得肚子餓就主動地去觸碰操縱杆。這種依靠動物自身操作來實現的條件反射叫做操作性條件反射，而相對的巴普洛夫建立的條件反射範式則被稱為經典條件反射。
巴普洛夫（1849—1936），俄國著名生理學家，高級神經活動研究的奠基人之一。右側是他的經典條件反射示意圖。
斯金納（1904—1990），美國心理學家，新行為主義心理學派的代表人物右側是其操作性條件反射行為實驗中最常用的實驗裝置，這個裝置後來被稱為斯金納盒。
有了良好的行為範式，對學習記憶的探索終於可以從形而上的哲學思考中脫離出來，放在實驗室中科學地研究。但此時此刻的探索還停留在行為層面，學習記憶的生理學機制依然如同一個黑箱子一樣擺在人們的面前，我們可以知道什麼樣的操作會導致什麼樣的行為，可是其中的詳細機制卻還全然沒有頭緒。
雖然在很早的古代，就已經有一些先驅敏銳地意識到大腦才是思維的物質基礎。可是在人類的漫漫歷史中，東西方的主流思想似乎一直認定那顆砰砰跳動的「心」才是一切意識活動的源頭，就這樣我們的祖先一直「心想」了數千年，也沒「用心」想出大腦究竟有何作用，中國的古人甚至認為腦只是一個不堪大用的脂肪倉庫，所以形容一個人胖而無用就說他是「腦滿腸肥」。這種錯誤認識一直到啟蒙運動之後才有了轉機，十八世紀後，在諸如阿斯特魯克和洛蘭圖等學者、醫生的工作下，大腦是意識和思維的器官才逐漸成為主流學界的共識。但在那個時代，人們對大腦的認識還是相當粗糙甚至是玄幻的，以至於在十九世紀開始流行起了不亞於現代星座迷信的「顱相學」。儘管有各種錯誤認識，但就是在這樣的年代裡，神經科學走向了成熟，許多腦區的功能被破解出來，可以說現代神經科學的大量重要基礎就是在那個時代被打下的。可是在一片繁榮之中，學習記憶卻像是一個被神經科學界拋棄的孤兒，在兩百多年的時間裡一直鮮有進步。
1933年美國美國康乃狄克州，一個叫做亨利•古斯塔•莫萊森的七歲男孩不幸遭遇了一次嚴重的車禍。沒有人知道，這次車禍居然就這麼意外地打破了研究學習記憶的僵局。這個不幸的男孩在車禍中頭部遭到了嚴重的創傷，以至於留下了非常嚴重的後遺症——不定期的突發癲癇。隨著年齡的增長，他的癲癇越來越嚴重，終於到27歲的時候，他幾乎喪失了全部的生活自理能力。不堪忍受病痛折磨的他來到了哈特福德醫院尋求治療，在對他的檢查中，神經外科醫生發現他癲癇的成因是大腦兩側顳葉邊緣系統的一部分腦區發生了病變。那個時代的外科醫學遠沒有現在這麼精細，更遑論什麼醫療事故評審機制，醫生對於這種情況的解決之道非常簡單粗暴——哪裡有問題，就把哪裡切了。手術之後，莫萊森的病變腦區被完全移除，好消息是困擾他二十年的癲癇症狀從此基本消失了，但壞消息是他出現了可怕的後遺症：他再也記不住任何新的東西了。從此，科學家們知道了控制記憶產生的最關鍵的腦區，就是那個莫萊森被摘除的，在顳葉皮層下邊緣系統的一塊區域，由於這塊區域形狀類似海馬，所以它就被命名為海馬區。後來，科學家們發現某些疾病，比如說阿茲海默病（以前稱為老年痴呆症），就正是因為海馬區的神經元大量死亡從而導致病人出現類似於莫萊森的症狀。
亨利•古斯塔•莫萊森（1926—2008），學習記憶研究史上最重要的病人右圖示意他被摘除的腦區，這個腦區包括大部分海馬區以及少量海馬區周邊區域。
莫萊森的智力、人格或是已有的記憶都沒有受到任何影響，但是他不能形成新的記憶，任何記憶都在他的腦海中一閃而過，只要一分神，他就會忘記之前他在做什麼，遇到了什麼人或是正在閱讀的內容。正是對莫萊森的研究讓科學家們知道了記憶可以根據時效分為工作記憶、短期記憶和長期記憶。工作記憶是為了完成當下的工作而臨時產生的一些記憶，譬如你全神貫注做一件事情的時候，你會記得這件事情的大部分細節，但是一旦你完成這件事，為了做這件事而臨時產生的記憶，比如說某個工具被順手放在哪裡之類都會消失；而短期記憶則是為了完成一些時間跨度比較長的工作而產生的臨時記憶，比如說你的朋友約你去吃飯，在赴宴之前你一直會記得約定的時間地點，但是此事過後幾個月你就會徹底忘掉這些細節。而長期記憶則會幾乎伴隨一生，比如初吻的情景，比如父母的模樣。而莫萊森的工作記憶沒有問題，但是工作記憶無論如何也不能轉變成短期記憶了。
不同時效記憶相互轉化的模型，這個模型被稱為Atkinson–Shiffrin記憶模型。
除此以外，科學家們還對莫萊森做了很多很有趣的實驗。有一次，研究莫萊森最多的科學家，加拿大心理學家布蘭達•米爾納讓莫萊森按照鏡子裡面的圖像在紙上繪畫，這對常人而言並不是一個信手拈來的任務。一開始他做得也不好，但是經過長期的練習，莫萊森的技術居然也和常人一樣進步了——儘管他自己絲毫不記得做過任何相關的訓練。於是，科學家們意識到那些可以用語言描繪的記憶和那些所謂要用身體記住的記憶是不同的，這兩種記憶後來分別被稱為陳述性記憶和程序性記憶（或非陳述性記憶）。
就是在對他一次又一次的研究中，科學家不僅第一次把虛無縹緲的記憶同實實在在的大腦區域聯繫了起來，而且還建立了對記憶更準確的分類，除了上述提到的兩種分類方法外，還有按照記憶的抽象或具體分為語義記憶和情景記憶，按照是否有意識分為外顯記憶和內隱記憶等等。這種科學的分類可以說是繼亞里斯多德定義記憶以來最為重要的概念擴展。
海馬的發現讓科學家們意識到記憶並不是如之前大多數人所認為的那樣彌散在整個腦區，而是只與特定的若干腦區相關。由於有巴普洛夫和斯金納建立的行為範式，通過簡單地損毀和修復實驗，人們找到了越來越多的與記憶相關的腦區，比如伏隔核、杏仁核、丘腦等等，它們都在記憶的形成與存儲、調用中扮演了不同的角色。
科學的車輪永不停歇地滾滾前進，在探索學習記憶奧秘徵途上的科學工作者們也不會滿足於這一次勝利，好奇心依然在驅使人們探索地更深入、更細緻。學習記憶相關的腦區和神經通路被找到了，可是人們不禁又要問，記憶是以怎樣的形式被儲存的呢？人的大腦中沒有硬碟，沒有快閃記憶體，卻擁有者近乎無窮無盡的記憶，例如一個來自美國的孤獨症患者金•匹克，他可以準確無誤地記住超過9000本書的內容，只要是聽過一遍的曲子便能終身一點不差地演奏出來。很顯然，神經元擁有儲存信息的能力，可是人的神經元在正常情況下終其一生都沒有明顯的數量和結構改變，那它是用什麼方法編碼、存儲這些信息的呢？就算知道了與學習記憶相關的腦區，不知道其中的神經元運作機制的話，記憶的奧秘只不過是從一整個黑箱子變成了一串黑箱子而已，勇於探索未知的科學家可是憋足了一口氣非要把這個這個黑箱子裡面每一個零件都拆出來仔細觀察一遍不可呢。
其實在二十世紀初，就已經有一些科學家隱約找到了神經元或神經通路發生變化的證據，1923年，也就是莫萊森出生前三年，一個叫卡爾•萊施利（Karl Lashley）的美國心理學家就在對獼猴學習記憶的研究中提出了神經系統可以發生變化的理論。可在那個時候，主流學界的理論是神經系統就像是一臺線路複雜的計算機，神經元就像是其中的硬體系統，它們可以加載不同的程序，但是本身不會發生變化。所以在那個時候，萊施利的理論孤掌難鳴，並沒有被同行所接受。
然而到了二十世紀後半頁，隨著一系列技術進步，人們有了更強大、更精細也更便捷的工具來探索生命的奧秘，這時電生理進入它發展的黃金時期。有了電生理技術的支撐，科學家們就可以觀察到神經元更細微的變化，神經元固定不變的思想開始受到了挑戰。1970年，兩位研究視覺神經機制的北美科學家大衛•休伯爾（David Hunter Hubel）和託斯坦•威澤爾（Torsten N. Wiesel）做了一個實驗：它們把貓的一隻眼睛從出生起就縫合起來，於是這隻貓從睜眼開始就只能「一目了然」地觀察這個世界。等這隻貓長大以後，它們檢查了其大腦視覺處理區域是否發生了什麼變化。結果非常驚人的，它大腦中原本平均分配給兩隻眼睛的神經通路現在百分百地分配給了當初沒有縫合的那隻眼睛，而那隻被縫合的眼睛與大腦的連接則幾乎消失了。這項研究以它精妙的設計無可辯駁地證明了神經系統確實是可以發生變化的。後來，科學家專門發明了一個詞叫做「神經可塑性」（Neuroplasticity）來表示神經元這種可以發生變化的潛力。
休伯爾（1926—2013）與威澤爾（1924—）在研究視覺神經機制
既然神經元和神經系統是具有變化潛力的，那麼人們就會很自然地聯想到這種變化可能就是記憶形成的生理基礎。現在回過頭來看看亞里斯多德的學說，如果把他理論中的「靈魂」換成「神經系統」的話，似乎確實有很多問題能夠自圓其說。於是科學家們迅速行動起來探索神經可塑性的規律。功夫不負有心人，1973年，兩位科學家Bliss T.V和Lomo M在高頻電刺激家兔海馬神經元後，發現這個神經元會變得更容易興奮，而且這種狀態可以維持幾小時乃至幾周時間，這種效應被命名為「長時程增強」（Long-lasting potentiation，LTP）；九年後，另外兩位科學家M. Ito和M. Kano在研究小腦的某種神經元時發現了與長時程增強相反的效應——「長時程抑制」（Long-lasting depression，LTD）。
既然中樞神經作為一個整體具有可塑性，那麼在一個簡單的神經迴路中是否也會有類似的效應呢？ 1974年，當今還在世的最偉大的神經學家之一，神經學界泰鬥級人物，美籍奧地利科學家埃裡克•坎德爾（Eric Kandel）為這個問題找到了答案。
坎德爾的實驗對象是海兔，一種外形很萌的海洋腹足類。他建立的行為範式是海兔的縮鰓反射，所謂的縮鰓反射，是海兔的身體在受到刺激的時候會把自己柔嫩的外鰓縮回體內以免其遭受傷害，這是一種比較先天就有的簡單反射，其本身並不屬於學習記憶範疇。坎德爾首先用水流衝擊海兔的皮膚，海兔受到刺激引發縮鰓反射。但是如果在短時間內頻繁地衝擊海兔，海兔就會「意識到」這種刺激並沒有危險，於是縮鰓反射就會被減弱，換言之，就是要用更強烈的水流才能再度引發縮鰓反射，這種改變就叫做「習慣化」。反之，如果在水流衝擊的同時給海兔一個傷害性的刺激，比如說來一點電擊，那麼海兔的縮鰓反射就會被增強，這就叫「敏感化」。習慣化和敏感化可以認為是最簡單的一類學習記憶，有趣的是，即便是這麼簡單的記憶現象，也會有短期記憶和長期記憶的區別：偶爾一次頻繁刺激導致的習慣化只能維持數分鐘時間，但是如果在幾天內周期性地「訓練」海兔，那麼這樣的習慣化在停止訓練三周後依然可以繼續存在；當然，敏感化也一樣存在這種現象。之所以用海兔的縮鰓反射做實驗，是因為海兔的神經系統相對簡單，在這種最簡單的學習記憶行為範式中只涉及到24個感覺神經元，6個運動神經元以及少數中間神經元，這樣只要分別一個一個記錄這些神經元的活動，研究人員就可以觀測到一整個行為範式中全部的神經活動細節。
坎德爾（1929—），二十世紀最偉大的神經學家之一。右圖是他的海兔實驗基本原理示意圖。
經過細緻地實驗和分析，坎德爾的團隊終於用詳細的數據證實了在學習記憶過程中確實存在長時程增強的現象。在後續研究中，各地的科學家也相繼證實長時程抑制同樣對記憶的形成有著關鍵的作用。不但如此，坎德爾的研究還把學習記憶的機制擴展到了分子層面。經過超過十年的艱苦探索，他發現了在短期的習慣化過程中，神經元會產生一種叫做「環磷酸腺苷」（cAMP）的小分子，這種小分子又會作用於一種叫做「cAMP依賴性蛋白激酶」（PKA）的蛋白質，而這個蛋白又會作用於另一種稱為「cAMP反應元件結合蛋白」（CREB）的蛋白，而這種蛋白則會直接影響神經元的基因表達，從而改變神經元內部的物質成分，進而導致整個神經元的敏感性發生變化。不過這種變化只是暫時的，一旦刺激停止，cAMP就會被逐漸降解，一旦cAMP的濃度降低到一定程度，整個信號通路就會從源頭上被終止，並最終使一切又回歸原點。而在長時程效應中，則會有更多的小分子和蛋白質被卷進來，經過複雜的信號傳導後最終導致神經元突觸數量發生變化。而突觸相當於是神經元與神經元之間的接口，接口數量變了，神經元之間交流的能力自然也就改變了，而且突觸無論是形成還是萎縮都需要較長的時間，所以長時程效應可以在刺激停止後依然存在很長時間。直到今天，坎德爾發現的分子信號通路依然是學習記憶分子機制研究當中最經典的信號通路之一，也正是因為坎德爾對學習記憶機制研究的巨大貢獻，他與另外兩位科學家共同榮獲了2000年的諾貝爾生理及醫學獎。
儘管取得了無數的進步，但是記憶的黑箱卻還遠遠沒有被洞明，如果說學習記憶是一座高峰的話，現在的我們還只是在山麓徘徊而已。我們發現地越多，就會看到更為廣闊的未知領域。雖然我們知道了神經具有可塑性，但是到目前為止發現維持時間最長的長時程效應也不超過半年時間，這很難解釋那些終身難忘的記憶。此外，雖然有一些大腦損傷的病例會出現丟失一部分記憶的情況，但是時至今日，也沒人說得清記憶究竟是儲存在整個大腦中，還只是固定存儲在某幾個位置上，近期的研究傾向於認為大腦前額葉皮質是記憶存儲的核心區域，不過這種理論還需要更多證據的支持。而更本質的問題，記憶是如何被編碼的則更是讓人一籌莫展。
進入21世紀後，生物學有了更長足的發展，許多前人難以想像的新工具、新方法被開發出來。藉助於鈣成像技術和雙光子顯微鏡，我們可以像科幻片裡一樣很直觀地看到信號順著神經纖維傳遞；利用經過特殊改造的腺病毒和狂犬病毒，我們可以很輕鬆地在活體上標記、追蹤我們感興趣的神經纖維和神經信號；通過光遺傳技術，高度特異地操控某一類乃至某一個神經元得以成為可能。種種進步都在宣告著一個神經科學研究新紀元的到來。
比起需要親自手繪神經元形態的前輩們，如今擁有這些新技術的科學家們可以做更多更有意思的實驗。看過《盜夢空間》或是《全面回憶》之類電影的朋友們可能會覺得其中植入虛假記憶的技術非常引人入勝，而在今天，聰明的科學家們已經採用種種手段將這種科幻變成了現實，這也從一個側面說明了想像力總是人類科技進步的指路明燈。
在眾多製造虛假記憶的嘗試當中，日本生物學家利根川進（Tonegawa Susumu）可以說是其中的佼佼者。注意，我給他的頭銜是生物學家，因為這個利根川進可以說是個神人，他年輕時候的志向是做個工程師，但是受到當時二戰後日本國內一些反美情緒的影響，他改為立志要成為一個超越美國人的大科學家。在美國獲得博士學位後又做了幾年博後，之後因為籤證到期而去瑞士巴塞爾大學從事科學研究。他一開始的研究領域是免疫學，並由於發現了基因編碼抗體的機制而獲得了1987年的諾貝爾生理及醫學獎。然而在此之後他忽然又對神經科學產生了濃厚的興趣，進而完全終止了他在免疫學研究上的工作，全身心投入到了探索學習記憶奧秘的挑戰中來。
利根川進（1939—），他的團隊利用光遺傳技術成功給小鼠植入了虛假記憶。
利根川進之所以敢於嘗試製造虛假記憶，是因為他的實驗室和團隊掌握了一種複雜卻極為有用的科研工具，那就是光遺傳（Optogenetics）。光遺傳的原理比較簡單，就是通過一些基因操作的手段將一些對光敏感的蛋白質，比如說紫紅質通道蛋白（Channelrhodopsin，ChR）表達在自己制定的神經元上，同時給實驗動物，比方說小鼠植入光纖。這樣，只要一開燈，小鼠那些表達ChR的神經元就會興奮起來，從而給他們的下遊神經元發送信號。光遺傳技術的發明讓神經學家們只要摁摁開關控制燈光的有無就可以隨心所欲地讓自己感興趣的神經元興奮或抑制，同時卻對其它神經元毫無影響，效果立竿見影，簡直是再理想不過的工具了。
利根川進的研究團隊首先設法定位了小鼠海馬神經元中與某些恐懼記憶相關的神經元，然後再利用他們的光遺傳工具去特異性地激活那些神經元。結果奇蹟出現了，這些小鼠產生了一段實際並不曾經歷的恐懼記憶，換言之，研究團隊給這些小鼠「植入」了虛假的恐懼記憶。但是利根川進的團隊並未就此止步，既然記憶可以「無中生有」，那一定也能「朝秦暮楚」。就在他們成功植入虛假記憶之後沒幾年，利根川進的團隊又進一步做到了「改寫」虛假記憶，他們首先利用植入虛假記憶的方法讓小鼠對一間無害的房間產生了莫名的恐懼，之後又再一次「覆寫」了之前的虛假記憶，從而讓小鼠轉而愛上了這間房間。
不得不說，很多時候，幻想距離我們真的並不遙遠。
終於，人類探索記憶奧秘的故事到這裡就要告一段落了。在漫長的歷史中，科學家們付出了巨大的努力，取得了無數勝利，然而這些成就在真理的大海前只是滄海一粟，未來還有更多更趣的奧秘等待著人類去發掘。記憶的本質是什麼？這個來自數千年前亞里斯多德提出的命題，依然需要更多仁人志士去探索，去拼搏。
來源：中國科學院上海生命科學研究院