沈曉驊:關於一個長鏈非編碼RNA對HOXA基因表達調控研究的論文

2020-12-19 中國生物技術信息網


Haunt RNA和其基因組DNA調控HOXA基因表達以及胚胎幹細胞（ESC）分化模式圖。

日前，清華大學沈曉驊課題組在Cell（細胞）子刊Cell Stem Cell（細胞-幹細胞）期刊在線發表了題為「Opposing roles for the lncRNA Haunt and its genomic locus in regulating HOXA gene activation during embryonic stem cell differentiation」的研究論文。文章首次提出了一個長鏈非編碼RNA（lncRNA）的表達產物和編碼這個lncRNA的基因組區域同時對其下遊的HOXA基因簇的表達進行調控，並且起著相反的調控方式。

PTN-BBS聯合培養項目2010級學生尹亞飛為本文的第一作者，論文的其他作者還包括2012級清華大學—北京大學生命科學聯合中心（CLS）2012級學生顏丕熙和盧雨陽等。沈曉驊博士為本文的通訊作者。

長鏈非編碼RNA是一類長度大於200nt且不編碼蛋白質的RNA轉錄物。近年來，隨著高通量測序的普及越來越多的lncRNA被鑑定出來，據估算人和小鼠的基因組中lncRNA基因和蛋白編碼基因數量基本相當。但關於lncRNA的功能研究一直存在爭議。到目前為止，只有少數lncRNA被證明是有功能的。

為了探究lncRNA的功能，沈曉驊實驗室以小鼠胚胎幹細胞（ESC）為研究對象，創新性的利用CRISPR/Cas9系統介導的敲除、敲入等策略，系統全面地研究長鏈非編碼RNA Haunt的功能。該研究發現，Haunt的表達產物和其所在的基因組區域均對下遊的HOXA基因的表達進行調控。進一步研究表明Haunt的表達產物通過影響其基因組區域與下遊的HOXA基因簇基因組區域的長距離互作來抑制HOXA基因的表達。這是首次證明一個lncRNA的基因組區域和其表達產物同時調控同一基因的表達，並且起著相反的調控作用。

同時，通過結合RNA幹擾、啟動子短片段敲除、基因組長片段敲除、敲入介導的基因原位表達終止或原位過表達以及原位序列替換等策略來系統全面的探究一個lncRNA的功能在之前的研究中也鮮有報導。

該研究和之前其他的一些研究同時還表明，之前一直被認為的不具蛋白編碼功能的「垃圾DNA」中事實上包含一些潛在的調控元件，這些元件在發育的某些階段可能對一些基因的調控起著重要作用。而lncRNA作為另外一種調控形式可能在這個基礎上進行進一步「微調」。生物信息學分析表明基因組中有很多lncRNA位於潛在的調控元件，Haunt這種調控方式是否廣泛存在，以及其調控HOXA的精細機制還有待進一步研究。

該研究得到了CLS、國家973計劃、國家自然科學基金委的資助。

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