北京時間5月5日凌晨，國際著名學術期刊《細胞》雜誌發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組關於長非編碼RNA的最新研究成果。該研究發現了一條全新的長非編碼RNA，這是首次在人類細胞中發現可以調控RNA聚合酶I轉錄的長非編碼RNA，並有望為癌症藥物設計提供新靶標。
陳玲玲研究員在新聞發布會上。黃海華攝
是不是倍感振奮又覺得有些深奧？且聽解放日報·上觀新聞記者為你慢慢道來，這是一個有關長非編碼RNA的故事……
如果你沒有把生物知識都還給高中生物老師，應該還記得遺傳物質DNA（脫氧核糖核酸）和RNA（核糖核酸）吧。曾有科學家給矮牽牛花插入催生紅色素的基因，但沒想到花瓣竟然變成了白色。1998年，科學家發現RNA幹擾機制導致某種特定基因「沉默」，才解釋了這一科學之謎。在這一發現之前，RNA只是被當作實現遺傳信息DNA在蛋白質上的表達，是一個「信使」，被認為沒有什麼其他功能。
正如宇宙中存在著人類知之甚少的暗物質，在生命體這個「小宇宙」中，也存在著這樣的「暗物質」——非編碼RNA。在人類基因轉錄組中，超過98%為非編碼RNA，已經有越來越多的證據表明，一些重大疾病與非編碼RNA調控失衡相關。正因為此，《科學》雜誌在2010年把非編碼RNA列為「本十年卓見」的首位。
39歲的陳玲玲教授從美國康乃狄克大學學成歸來後，一直致力於長非編碼RNA（長度大於200個核苷酸的RNA分子）的代謝與功能研究。這是後基因組時代重要的科學前沿領域。2011年以前，RNA的結構一直被形容為「戴著帽子拖著尾巴」，後來科學家發現不是所有的RNA都有這個「帽子」和「尾巴」。陳玲玲研究組首創了無「尾巴」RNA分離和測序技術，近年來發現了一系列新型長非編碼RNA分子家族。
言歸正傳。本次研究同樣運用無「尾巴」RNA分離和測序技術，發現了一條全新的長非編碼RNA，陳玲玲研究組根據其結構特性和功能將其命名為SLERT。這是首次在人類細胞中發現可以調控RNA聚合酶I轉錄的長非編碼RNA。
重點來了！作為細胞內含量最多的一類RNA，核糖體RNA的轉錄失調與疾病發生密切關聯，轉錄不足易導致骨髓衰竭性貧血，轉錄過多則易引發多種癌症。而核糖體RNA正是由RNA聚合酶I轉錄生成。研究人員利用基因編輯技術，精確敲除位於細胞核仁中的SLERT後發現，SLERT的缺失導致了RNA聚合酶I轉錄活性的降低。也就是說，沒有了SLERT，RNA聚合酶I就「消極怠工」了。
這一切到底是怎麼發生的呢？研究人員觀察到，存在於細胞核仁中的RNA解旋酶DDX21圍繞RNA聚合酶I形成直徑約為400納米的環狀結構，這個環狀結構將RNA聚合酶I「圍困」在其中，其「包圍圈」大小直接影響RNA聚合酶I轉錄的活性。在這場「包圍戰」中，SLERT又扮演了什麼角色呢？原來，它可以改變DDX21的蛋白構象，從而調整「包圍圈」的大小。SLERT缺失，會讓「包圍圈」變小導致RNA聚合酶I的功能發揮受到阻礙，反之當「包圍圈」變大時就可以解除DDX21對RNA聚合酶I的抑制。
SLERT的加工產生以及其與DDX21環、RNA聚合酶Pol I的相互作用機制
人體細胞中含有約400個拷貝的核糖體DNA 序列，但僅有一半可以轉變成核糖體RNA，這一轉錄調控之謎一直困擾著科研人員。陳玲玲研究組通過上述對於SLERT的研究也就此提出了一種新的機制，即通過「包圍圈」對RNA聚合酶I轉錄調控進而控制核糖體RNA轉錄差異。該工作拓展了人們對非長編碼RNA的功能和作用機制的理解，也為進一步研究細胞核仁的結構和功能提供了新思路和新策略。
研究人員還發現，敲除SLERT可以抑制模型小鼠體內的腫瘤細胞生長速度，反之，如果SLERT過表達，則促進細胞增殖。注入敲除SLERT的腫瘤細胞到小鼠，其體內腫瘤的生長速度要低於注入普通腫瘤細胞的小鼠，這也為相關腫瘤的靶向治療提供了新的靶標。「這裡的腫瘤細胞具有普適性，未來將考慮和臨床醫生合作，希望能夠有更多的發現。」陳玲玲研究員說。
視頻說明：三維重構數據，SLERT（藍色）鑲嵌於DDX21環狀結構（綠色）
題圖來源：視覺中國 圖片編輯：雍凱