華夏時報記者崔笑天北京報導
新冠疫情仍在全球蔓延，確診病例已超1295萬。
在此背景下，新冠疫苗與藥物研發備受關注，多條技術路線齊頭並進。全球的科研團隊都進入了一場緊張的補位賽。自多款小分子抗病毒藥折戟後，大分子中和抗體藥物無疑是最熱的一條賽道，被公認為短期內最有希望問世的強效藥，受到資本追捧。
據《華夏時報》記者不完全統計，全球現有四款的中和抗體研發進展較快，進入臨床試驗階段，中國佔有一席之地。這四款藥物分別是美國製藥公司禮來和AbCellera合作研發的的LY-CoV555，再生元的雞尾酒療法REGN-COV2，新加坡Tychan的TY-027，以及中國君實生物與中國科學院微生物研究所共同開發的JS016。
此外，全球還有幾十個研究團隊已宣布找到了不同的中和抗體，並發表文章。比如中國的北京大學謝曉亮團隊、軍事醫學科學院生物工程研究所陳薇院士團隊和西湖大學周強團隊、清華大學張林琦團隊與深圳市第三人民醫院張政教授團隊、第四軍醫大學陳志南院士團隊等。
君實生物副總經理姚盛博士告訴《華夏時報》記者，做抗體篩選時每個抗體都有自己的特點，兩個團隊篩出相同抗體的可能性很小，候選物可以達到上百上千。如何能選出最好的臨床候選物，我們傾向同時結合體外體內實驗。
中和抗體是「人民的希望」嗎？
7月13日，君實生物宣布，JS016已於近日完成中國I期臨床試驗所有受試者給藥。截至目前，尚未觀察到劑量限制性事件(DLE)。作為國內最早進入臨床的新冠病毒中和抗體，JS016的研發進度處於全球領先水平，其在美國的臨床試驗也於第二季度啟動。據此前媒體報導，Ⅰ期臨床試驗最快會在10月份完成。
「目前，我們正在積極準備針對新冠肺炎患者和高危人群的後續臨床試驗。希望能夠儘快在第三季度完成針對患者的早期臨床研究，之後的臨床速度將視疫情的發展情況推進。」君實生物方面告訴《華夏時報》記者，「我們也會開展國際多中心臨床研究，去到東南亞、東歐、美國，讓我們的產品能夠儘快完成臨床研究推向市場。」
何為中和抗體？它是一種有抗病毒活性的單克隆抗體。憑藉特異性和高親和力特點，中和抗體能搶先與新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)結合，從而阻斷病毒與宿主細胞結合，使病毒無法感染細胞，繼而被免疫系統清除。
中國科學院微生物所研究員嚴景華博士進一步解釋了中和抗體藥的生產流程：「一個人在感染病毒之後，就會產生針對這個病毒的抗體。單細胞抗體要把人體內能夠產生這個高效抗體的基因找出來，然後在體外用發酵罐進行批量生產，供應大規模人群使用。」
今年2月份，被媒體爭相報導的新冠血清療法，也是利用中和抗體治療的一種方法。通過採集康復者血漿，製備出用於臨床治療的特免血漿，再輸注給危重病人。不過這種方法對康復者血漿的需求量大，救治範圍很有限。
「與傳統的血清療法相比，單抗第一是可以大規模生產，不像抗體血清是有限的。第二是它的質量控制是非常好的，靶向是什麼，質量是什麼，都是通過嚴格的工業生產來控制的。」嚴景華說。
並且中和抗體「攻守兼備」，即治療與預防作用均有，不僅可精準擊中新冠病毒的某個抗原靶點，也可在一定時間內保護特定人群免受病毒侵襲。多家公司中和抗體藥治療與預防的研究都在齊頭並進。
但值得注意的是，目前抗病毒領域的抗體藥物整體研發進展緩慢，尤其是在各種病毒導致的大流行病中，尚未出現中和抗體藥物研發的成功案例。比如，「非典」疫情期間，全球也曾出現SARS冠狀病毒抗體藥物研發的小高潮，卻多在臨床試驗前夭折。MERS病毒中和抗體的研發要走得更遠些，Cortellis資料庫顯示有4種已進入臨床試驗的MERS中和抗體，均為美國公司研發，其中速度最快的是SAB Biotherapeutics公司的SAB-301，現已進入二期臨床試驗。祥耀生物董事長趙文祥在財新的採訪中表示，由於這兩種病毒疫情結束，抗體藥物研發的價值大大降低，人冠狀病毒抗體的研發被迫陷入停滯，部分獲得臨床批件的抗體藥也無法完成臨床試驗。
趙文祥分析稱，「假如某天世界範圍內的新冠疫情控制住了，或者病毒的毒力、感染性大幅下降，病人能像得了普通感冒一樣扛過去，那新冠中和抗體的研發價值也會變得微乎其微。」
研發競賽分秒必爭
因此，在疫情平息之前上市中和抗體藥物，才最具有價值。這是一場爭分奪秒的賽跑，不僅要搶在病毒前面，也要在同行的激烈競爭中躋身上遊。
目前，中國中和抗體藥物研發走在最前列的是君實生物。這家創新生物製藥公司6月7日發布公告稱，重組全人源抗SARS-CoV-2單克隆抗體注射液(項目代號：JS016)已於近日獲得國家藥監局正式批准，開展I期臨床研究並已完成首例受試者給藥。僅比全球首個中和抗體LY-CoV555宣布進入I期臨床晚了六天。
該臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，目的是評價JS016在中國人群中的耐受性、安全性和藥動力學特徵及免疫原性，為JS016後續臨床研究提供依據，在中國納入40例健康受試者。
7月7日，既定方案的4個劑量組共40例受試者完成給藥，截至目前，尚未觀察到劑量限制性事件(DLE)。君實生物表示，公司計劃儘快開展針對輕型/普通型新冠肺炎患者的Ib期臨床研究，以及針對重型及危重型新冠肺炎患者的II/III期臨床研究。同時，公司也將後續開展針對新冠病毒高危人群的研究，以評價JS016對新冠病毒感染的預防作用。
中和抗體研發主要包括兩部分工作，首先是由科研院所主導的上遊的抗體篩選，其次是由企業主導的下遊大規模生產的工藝開發等環節。這兩部分的工作都得以提速，讓君實生物搶出了寶貴的時間差。
嚴景華表示，中科院微生物所由於積累了針對MERS、寨卡、裂谷熱等病毒抗體的經驗，在國內疫情初期就快速反應，用極短的時間從康復患者體內找到了抗體基因。
2月初，君實生物獲得了篩選的抗體基因序列。後續，他們要進行細胞株構建、生產工藝的開發和質量研究，以及藥代動力學和毒理實驗等過程。其中，細胞株構建為今後的抗體生產提供高表達量、穩定的原料，工藝開發則為實驗室規模的抗體找到大規模、高質量、穩定生產的技術路線。
在細胞株構建環節，有瞬轉與穩轉兩種方式。姚盛表示：「瞬轉和穩轉的產量有上百倍的差別，任何商業化生產都需要依靠穩轉株，但穩轉株的開發需要時間。」君實生物在開發穩轉株的同時，利用瞬轉去做功能性研究、臨床前毒理研究等實驗。再在申報時提供瞬轉、穩轉的對比實驗。
在工藝開發環節，另一個難點出現了。此前，抗體的大規模生產都是利用穩轉，但是現在穩轉細胞株還在構建，需要4-6個月的時間。那麼，能不能利用瞬轉來獲得大規模蛋白？君實生物營運長馮輝表示，「我們一開始的方案很保守，用25升發酵罐，用瞬轉的方法，7到10天得到了蛋白。但這個產量遠遠不夠，可能只夠一個患者用。」後來，他將發酵罐放大到200升，共得到9批共1800升瞬轉產生的中和抗體，支撐了臨床前的藥效學和全部毒理研究，把時間節省了至少兩個月以上。
「從中科院微生物所手中接過接力棒不到兩個月，我們就完成了CB6抗體蛋白表達、工程化改造，並通過體外和體內實驗，最終確定成為臨床候選物JS016。能夠完成9批200升的瞬轉是其中非常關鍵的一步，為我們的臨床前研究和日後的大規模穩轉生產贏得了時間。」姚盛說。
值得注意的是，另一款中和抗體藥物——再生元的雞尾酒療法REGN-COV2亦進展非常快，或將成為「黑馬」。6月12日其宣布啟動I期臨床，7月6日，還未滿一個月，再生元再次宣布該抗體療法已進入III期臨床，將評估藥物在未感染人群(高風險暴露的醫護人員、密切接觸者)中的預防能力。
與前述兩款中和抗體藥物不同的是，REGN-COV2屬於雙抗，結合了兩種抗體REGN10933和REGN10987。這兩款抗體的RBD結合位點不同，因此組合使用，可以降低病毒通過產生基因突變，逃避單抗體治療的能力。
背後的資本博弈
全球多家中和抗體藥物研發的背後，都能看到醫藥巨頭的身影，比如禮來、葛蘭素史克、阿斯利康等，一旦「押注」成功，這些醫藥巨頭將獲得豐厚回報。「新冠疫苗和藥物，他們總得佔上一個。」一位業內人士說。
目前來看，禮來或成最大贏家，全球兩個最先進入Ⅰ期臨床的中和抗體，都有禮來參與。其與AbCellera合作開發的LY-CoV555，於當地時間6月1日宣布進入I期臨床，對首批患者進行了給藥，研究將評估該藥物的安全性和耐受性，預計6月底可得出結果。但目前未見其動物臨床的相關文章。
還有禮來與君實生物的合作。君實生物授權禮來在大中華區以外對君實新冠抗體開展研發、生產和銷售的獨佔許可；禮來則向君實生物支付1000萬美元首付款，並在每一個君實新冠抗體(單用或組合)實現規定的裡程碑事件後，向公司支付最高2.45億美元的裡程碑款，外加該產品銷售淨額兩位數百分比的銷售分成。
同時，雙方也將成立聯合指導委員會，以監督和協調君實新冠抗體的研發工作。君實生物將協同禮來繼續推進君實新冠抗體的新藥臨床試驗申請。按照雙方同意的條款和條件，禮來將以7500萬美元認購君實生物新發行的H股股份(潛在認購)。6月下旬，在禮來的積極推進下，該中和抗體藥物的I期臨床在美國獲批，將納入24例受試者，預計在今年9月可以完成研究。
除了醫藥巨頭聞風而來，二級市場對中和抗體亦反應熱情。近日，登陸港股的君實生物又成功進軍科創板，實現「A+H」布局。7月2日，君實生物開啟了網下和網上申購，本次發行價格為55.50元/股。網上中籤號碼共有42399個，每個中籤號碼只能認購500股君實生物股票，中籤率不到0.05%。
不過，在資本追逐的同時，投資者應清醒地認識到，即使中和抗體研發成功，其未來的應用場景也存在局限。雖然中和抗體可以兼顧預防與治療作用，但僅就預防來說，尚不可代替疫苗進行全民免疫。
這背後有著成本與預防時效的雙重考量。馮輝坦言，新冠中和抗體藥物的成本雖然低於腫瘤抗體藥物，但會高於疫苗。「一般來說，疫苗的蛋白量是50-100微克，但中和抗體要給到1-3克，這不是一個量級，所以價格必然會比疫苗貴。也許疫苗的成本也就是幾十塊錢，對我們(中和抗體)來說可能就是上千塊錢。」而根據行規，抗體藥售價是其成本的5倍左右，上市價格可能在萬元左右。
並且，中和抗體只能保證短期預防，需要每1個月或者每2個月打一針。在馮輝看來，中和抗體的預防作用主要是保護兩類高危人群——超過五六十歲的老年人和每天接觸患者的醫護人員。此外，也可以作為國家的戰略儲備。
「我們可以儘可能地把已經知道有顯著療效的、治療比較重大傳染病的中和性抗體，把它的細胞株構建、儲藏起來。就算現在沒有商業化的價值，但一旦有的話，我們可以啟動GMP的生產。這樣的話，碰見下一個疫情爆發的時候，能夠為我們儲備非常、非常好的(藥物)，不會像一開始一樣措手不及。」馮輝說。
來源: 華夏時報