文 | 魚我所欲
激酶抑制劑分類
激酶(kinase)是一類重要的信號傳遞者，參與多種細胞活動，包括細胞增殖、存活、凋亡、代謝、轉錄、分化等。對磷酸化酶激酶特性的開創性研究始於1950年，迄今為止，在人體中已確認了518種激酶和900多個編碼具有激酶活性的蛋白質的基因。激酶藥理和病理學證據表明，激酶是治療多種疾病的理想藥物靶點，多年來，選擇性小分子激酶抑制劑作為一種重要的抗癌藥，在臨床用於治療常見的惡性腫瘤，如乳腺癌、肺癌等，取得了較好的療效。
根據結合模式的不同，激酶抑制劑可分為不可逆及可逆兩大類。前者指化合物通過與Cys反應形成共價鍵結合在ATP結合位點上，從而阻斷ATP位點，該過程具有不可逆轉性。後者根據結合口袋區域及DFG基序構象的不同，可分為四種主要的不同亞型(圖1B)。類型Ⅰ為ATP競爭性抑制劑，與活性形式激酶DFG基序上的Asp殘基結合。類型Ⅱ抑制劑與非活性狀態的激酶結合，其上DFG基序上的Asp殘基朝向分子外側。而類型Ⅲ的抑制劑在ATP附近別構位點上結合，但同ATP結合口袋沒有相互作用。類型Ⅳ抑制劑在遠離ATP結合位點的別構作用區域結合。還有些激酶抑制劑，如雙底物類抑制劑，可以統一划分在類型Ⅴ裡面，作用模式與上述四類有所不同。
圖1. 激酶小分子結構和分類
2017—2019迎來爆發式發展
從2001年至2019年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了62款抗腫瘤小分子激酶抑制劑。
近19年內，抗癌激酶抑制劑取得了長足的發展。2001年，該領域迎來第一款藥物—諾華的Imatinib獲得FDA批准，用於治療胃腸道間質瘤等疾病，拉開了抗癌激酶小分子的序幕。2001至2005年，該類藥物平均每年獲批1款，穩步發展。2007至2011年期間共批准9款，平均每年2款，速度有所增長。2012年該類藥物批准數量達到一個小高峰，而後逐漸下降至2014年的3款。2015年批准7款。2017至2019年，該類藥物迎來爆發式發展，共有25種新藥獲得審批。
圖2. 2001—2019年FDA批准的抗癌激酶小分子數量分布
分子量大多集中在400至600之間
圖3. 2001—2019年FDA批准的抗癌激酶小分子分子量分布
適應症分布：白血病批准藥物最多
白血病激酶小分子批准數量最多，18款，其中15款的批准時間集中在2012年至2018年間，該時間段是白血病藥物的爆發期。其中，血液腫瘤明星藥物Ibrutinib(伊布替尼)作為FDA批准的第一個BTK抑制劑，於2013年在美國上市後，一年內便成為銷售額增長最快的抗腫瘤藥物之一。該藥也是一種不可逆抑制劑，以共價鍵的形式結合BTK，這種罕見的結合方式，也成為藥物設計的典範。
肺癌作為最常見的癌症之一，是癌症相關死亡的主要原因。近20年FDA批准的治療肺癌的激酶小分子有14款，均是非小細胞肺癌，非小細胞肺癌（NSCLC）約佔所有肺癌的 85%—90%。第一款藥物是阿斯利康的吉非替尼，於2003年在美國上市，2005年，吉非替尼進入中國市場，開啟了中國非小細胞肺癌靶向藥物治療的時代。
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，佔女性新發癌症總數的1/4。2016年全球乳腺癌藥品市場規模約達119.7億美元，2013年中國乳腺癌市場規模約為113億元，2017年中國乳腺癌市場約達182億元。
2001至2019年間FDA批准的乳腺癌激酶小分子有9款，第一款是諾華的拉帕替尼，於2007年在美國上市。赫賽汀和拉帕替尼都是分子靶向藥，赫賽汀僅針對HER2，拉帕替尼針對HER2和HER1，是一個多靶點的藥物，且拉帕替尼是口服小分子，可能更容易通過血腦的屏障，所以治療領域今後可能會更廣。
乳腺癌領域涉及的靶點有CDK4/6等，唯一靶向mTOR的乳腺癌激酶小分子是諾華生產的Everolimus(依維莫司)，於2009年在美國上市。Alpelisib是第一款PI3K抑制劑，諾華開啟了乳腺癌新分子分型時代。
圖4.適應症對應的激酶小分子數量
企業分布：諾華佔據榜首，其次輝瑞
諾華獲得批准的藥物數量最多，為12款，佔所有藥物的19%。第一款抗癌激酶抑制劑伊馬替尼就是由諾華生產，上市時間是2001年；2007年諾華有兩款藥物上市，分別是治療乳腺癌的拉帕替尼和治療慢性髓細胞性白血病的尼洛替尼；2017年諾華收穫3款抗癌激酶小分子，分別是尼拉帕利、Midostaurin和瑞博西尼。
輝瑞位居其次，有10款獲批藥物。其第一款激酶小分子是2006年批准的Sunitinib (舒尼替尼)，用於治療胃腸道間質瘤等癌症；2007年批准的Temsirolimus(替西羅莫司)用於治療腎細胞癌；2018年，輝瑞拿下3款激酶小分子的戰績，分別是Glasdegib（急性髓細胞性白血病）、Talazoparib（乳腺癌）和Lorlatinib（非小細胞肺癌）。
阿斯利康有5款激酶小分子批准，最早是2003年批准的Gefitinib(吉非替尼)，用於治療非小細胞肺癌；而後2011年阿斯利康的第二款激酶小分子獲批，Vandetanib(凡德他尼) 用於治療甲狀腺髓樣癌；2015年批准兩款，分別是Olaparib(奧拉帕利)和Osimertinib(奧希替尼)。2017年批准的是Acalabrutinib，用於治療套細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞性白血病。
圖5.部分製藥企業擁有的激酶小分子數量
靶點分布
圖6. 激酶小分子靶點，來自參考資料2
表1激酶小分子靶點及對應藥物
2001—2010：11款獲批
這十年內FDA共批准11款抗癌激酶小分子，具體信息見表2。
表2 2001—2010年間FDA批准的抗癌激酶小分子
2011—2015：24款獲批
這五年之內，FDA批准了24款抗癌激酶小分子抑制劑，其中非小細胞肺癌治療藥物有8款，分別是克唑替尼、Alectinib（阿來替尼）、Ceritinib(色瑞替尼)、Dabrafenib(達拉非尼)、Afatinib (阿法替尼)、Osimertinib (奧希替尼)、Cobimetinib(可美替尼)和Trametinib(曲美替尼)。
肺癌是世界上導致患者死亡數目最高的癌症類型之一，而非小細胞肺癌（NSCLC）患者佔肺癌患者總數的85%，因此，針對NSCLC的療法開發一直是癌症療法開發的熱點。
表3 2011—2015年間FDA批准的抗癌激酶小分子
2016—2017：11款獲批
此階段批准藥物的適應症最多的是白血病，其次是乳腺癌。
用於治療白血病的藥物有4款，分別是Enasidenib、Midostaurin、Acalabrutinib和Venetoclax(維奈妥拉)。
Venetoclax：全球第一個特異性靶向B細胞淋巴瘤-2蛋白（BCL2）的新型口服靶向藥，於2016年經FDA批准用於治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）和某些類型的小淋巴細胞淋巴瘤。該品種2019年全球銷售額接近8億美元。
用於治療乳腺癌的藥物有3款，分別是Neratinib (來那替尼)、Ribociclib (瑞博西尼)和Abemaciclib。
Neratinib：FDA批准的首個HER2陰性乳腺癌泛HER抑制劑。Neratinib是一種不可逆酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻斷泛HER家族（HER1，HER2和HER4）和下遊信號轉導來抑制腫瘤的生長和轉移。該品種於2020年5月7日在中國上市，由北海康成負責該品種大中華區的開發和商業化獨佔許可協議。
表4 2016—2017年間FDA批准的抗癌激酶小分子
2018—2019：16款獲批
這兩年內批准了16款抗癌激酶小分子，具體信息見表5。
表5 2018—2019年間FDA批准的抗癌激酶小分子
小結
激酶信號調控人體的許多的生理過程，如炎症反應、中樞神經系統異常、心血管疾病、糖尿病及癌症等，已獲批藥物超過90%以上集中在癌症治療領域。針對激酶的小分子抑制劑類藥物應用領域亟待拓展。
絕大多數抑制劑為可逆性抑制劑，也就是說絕大多數小分子抑制劑的作用靶點分子不止一個，這就導致藥物脫靶現象以及副作用的產生。與之相隨，具有絕對選擇性的抑制劑分子極為稀少。具有新的作用機制及特異性的激酶抑制劑類藥物有待開發。
在接下來的十年中，小分子抑制劑無疑將繼續在腫瘤學中繼續發揮重要作用。隨著分子生物學、藥物學和計算化學的進步，難成藥靶點小分子新藥研發已經取得了進展。小分子免疫腫瘤抑制劑，例如HPK1拮抗劑、腺苷受體、toll樣受體和趨化因子受體，成為新藥研發熱點。
參考資料
Small Molecule Kinase Inhibitors as Anti-Cancer Therapeutics. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 399-411
Small molecules, big impact: 20 years of targeted therapy in oncology. Lancet 2020; 395: 1078–88
Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016,13,209–227