「小分子探針，一般是指小分子螢光探針。即：通過某種物質的物理或化學作用判別某種未知物，稱該物質為探針。螢光探針是建立在光譜化學和光學波導與測量技術基礎上，選擇性的將分析對象的化學信息連續轉變為分析儀器易測量的螢光信號的分子測量裝置。螢光分子探針通常由三部分組成：
識別基團（receptor）
報告基團（fluorophore）
連接體部分（spacer）
識別基團決定了探針分子的選擇性和特異性，報告基團則決定了識別的靈敏度，而連接體部分則可起到分子識別樞紐的作用。」
以潛在靶標蛋白結構及功能為導向，研發新穎、高特異性、高活性的小分子調節劑；以所研發出的新型調節劑作為信號通路探針，進一步研究其靶標蛋白在癌症、炎症或神經退行性疾病中的病理功能，及作為治療靶點的潛力；優化先導化合物，研發臨床治療的候選藥物。
以小分子調節劑改善癌症、炎症或神經退行性疾病中異常的蛋白質穩態。細胞內控制各種蛋白質的濃度和構象的過程，統稱為蛋白質穩態。泛素-蛋白酶體系統（UPS）與分子伴侶系統，共同調控著翻譯過程中及之後的蛋白質穩態，而UPS對蛋白質濃度的調控尤其重要。泛素化過程是一種可逆而普遍的轉錄後修飾過程，經其標記的蛋白質被蛋白酶體識別並降解的過程廣為人知；泛素化過程也調控著蛋白質的活性、定位、信號傳導以及溶酶體或自吞噬降解。蛋白酶體的結構與功能已被廣泛研究，其靶向藥物Velcade於2003年已獲FDA批准。而針對泛素化過程中核心組件——E3連接酶和去泛素化酶——的研究近年來如火如荼，正如20年前學界對激酶組研究新興起的熱潮。本課題組針對癌症、炎症或神經退行性疾病中一些相關的E3連接酶或去泛素化酶，研發新型的功能探針乃至臨床候選藥物。
01
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—E3連接酶小分子調節劑的研發—
在泛素-蛋白酶體系統中，E3連接酶催化其底物特定位點的泛素化。目前已發現逾700個人源E3連接酶。在蛋白質穩態調控中，它們通常招募E2泛素結合酶，直接地或利用銜接蛋白識別底物。與僅40個成員左右的E2家族不同，多數E3連接酶對底物高度特異性地識別。近年來，相當多E3連接酶複合物的複雜結構被逐個解析，不但輔助闡明其功能機制，也提供了靶向藥物設計的結構基礎。針對E3連接酶的藥物研發方興未艾：在多發性骨髓瘤中，誘導CRBN對轉錄因子Ikaros泛素化的小分子調節劑——thalidomide及其類似物——已經獲批；多個抑制MDM2對p53泛素化的抑制劑，或抑制CUL3銜接蛋白KEAP1與NRF2相互作用的小分子抑制劑，都處於臨床後期評估中。本課題組針對特定E3連接酶——如CHIP和CRBN——研發新型的小分子調節劑，以1）抑制抗癌、抗氧化或抗炎因子的泛素化及降解；2）誘導致病蛋白的泛素化及降解。
02
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—去泛素化酶小分子抑制劑的研發—
去泛素化酶（DUB）與E3連接酶的功能正相反，負責剪切底物所修飾的泛素鏈。目前已有5大家族約95個人源去泛素化酶已被發現，其中4大家族都屬於半胱氨酸蛋白酶。一些DUB已知的催化結構域晶體結構，揭示了DUB所共有的泛素結合區以及水解催化位點。在過去十年中，DUB作為癌症、炎症或神經退行性疾病的潛在治療靶標越來越引人注目。一些致癌蛋白（如RAS或Myc）難以通過小分子抑制劑直接靶向，而抑制其DUB能間接降低其水平。正如早期的激酶抑制劑，目前所報導的僅40多個DUB抑制劑中，絕大多數在特異性或活性上並不理想。然後，如今已有相當多的高特異性激酶抑制劑已被發現，逾30個激酶藥物已獲批，還有逾百候選藥物正處於臨床評估當中；與此同時，類似DUB的其他半胱氨酸蛋白酶，也已有相關藥物處於臨床評估當中。這意味著，針對催化結構域彼此類似的DUB家族，系統性地研發出高特異性、高活性的抑制劑只是時間問題。本課題組針對疾病相關的DUB例如USP14、CYLD或A20，研發新型的高特異性、高活性的酶活性抑制劑。
參考文獻：
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[2]Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America, 2014, 111(45):E4869-4877.
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[4]http://www.ircbc.cn/team.php?id=181