在上周結束的第七屆華興資本醫療與生命科技領袖峰會上，包括香港交易所首席中國經濟學家巴曙松、華領醫藥創始人兼執行長陳力、歌禮製藥董事長兼執行長吳勁梓、信立泰藥業總經理葉宇翔、以及亞盛醫藥聯合創始人、董事長兼執行長楊大俊等在內的超過100位重磅嘉賓上臺分享。議題從領域前沿到資本和市場，熱點一覽無遺，交鋒專業熱烈。
我們希望這些寶貴而精彩的思想火花，也能分享給更多關注Healthcare行業發展的讀者，而不僅限於到場的500多位全球醫療與生命科技領域的頂尖科學家、企業CEO和投資人。
從11月6日開始，我們每周推送一篇兼具好評度和關注度的論壇和演講，基於現場實錄精編呈現。感興趣的讀者，讓我們每周不見不散。
論壇嘉賓
包 駿 | 英派藥業總裁兼執行長
黃 璐 | 晨興創投執行總經理
江 磊|軼諾藥業創始人兼執行長
李進|先導藥物創始人、董事長兼執行長
吳永謙|藥捷安康董事長兼執行長
主持人
周可祥|招銀國際董事總經理
小分子藥物的比較優勢
周可祥：
首先請教包駿總，目前全球最暢銷的十個藥物裡面有八個是大分子藥物，那小分子藥物的機會在哪裡，在哪些治療領域比較有優勢？
包駿：
從整個市場來看，FDA去年批的藥中有三分之二依然是小分子，並且從去年到現在為止，我們看到的一些50億美金以上的大交易也都是小分子。
第二，在更多的情況下，小分子至少在下一個革命性的技術出現之前，是對細胞類的靶點非常有效，而生物藥達不到這一點。
第三，在抗癌藥中，小分子更容易做到靶向治療，三分之二的藥是小分子批的，這裡面有60%的藥都有相應的伴隨診斷，包括我們做的PARP抑制劑，是小分子比較重要的特色。
最後一點，小分子大部分都是口服，更為便利。
周可祥：
小分子藥物不僅可以口服，患者依從性較高，售價也比較便宜。在CMC (Chemical Manufacturing and Control)階段小分子藥物會比大分子藥物更加有價格優勢。假設同樣都是5個產品管線，大分子藥物肯定比小分子藥物花更多的錢，公司面臨的融資壓力就會增加。
江磊：
如果拿大分子和小分子來比較，小分子藥物已經做了許多年，而大分子藥物是近期出現的，有後發優勢。就像一個新興事物出來馬上擁有發展期，但它也會在這個階段後，回歸到一個正常階段。
除了口服、適用於細胞內的靶點外，大分子能靶向的靶點，小分子也能靶向，小分子能靶向的靶點，大分子不一定能。從研發速度來說，大分子在臨床前確定候選化合物可能比小分子看起來要快，但是大分子在CMC階段要複雜得多、貴很多。而小分子工藝開發相對成熟，我們經常說只要能把分子畫出來總是可以合成出來的，這跟大分子還是不太一樣。
周可祥：
黃總這邊每年都要投幾十個項目，創新藥肯定是其中很重要的一部分，你現在是投小分子藥物還是大分子藥物更多？
黃璐：
純粹從創新藥的角度來說，小分子多。我們一直比較深耕投入創新機制，甚至是創新靶點的領域。隨著現在生物學的發展，有很多的創新靶點在細胞內，甚至在細胞內的某一個細胞器裡面，比如說線粒體，這些大分子是進不去的，從這個角度來說，小分子的機會多一些。
周可祥：
小分子藥物和大分子藥物其實沒有路線之爭，關鍵是能不能做出有差異化、滿足臨床需求的產品。對於腫瘤這樣複雜的疾病，單一的藥物若想取得特別好的療效，幾乎是不現實的，所以小分子藥物和大分子藥物結合也許是更好的選擇。
小分子藥物的出路與應用
周可祥：
現在不管是什麼樣的靶向藥總會產生耐藥問題，比如以治療非小細胞肺癌的靶向藥EGFR為例，從第一代到現在已經有第四代靶向藥了，那是不是十年以後就會出現第十代靶向藥？
另外，就新一代靶向藥而言，對一個腫瘤病人來說只是把OS（總生存期）從原來的九個月延長到現在的15個月，每一代新的靶向藥只是延長了患者幾個月的生命而已，意義真的有那麼大嗎？小分子藥物真正的出路在哪裡？
吳永謙：
我從幾個方面回答。第一，從科學家角度來講，小分子、大分子、細胞治療，不同的藥物形態的發現對病人、科學家、投資界而言都是好事。
第二，我個人覺得需要開發不同的機制，如果是單一靶點的基因驅動，也許靶向是比較好的切入點，如果一代化合物到了二代、三代，靶標的蛋白已經是多個突變了，這時我們肯定要改變思路。癌種裡面有異質性非常高的癌種，也許這時免疫腫瘤、不同機製藥物聯用，或者是小分子多靶點抑制劑的思路更加好。
第三，「迎接春天」似乎意味著小分子在冬天裡面，目前從臨床在研、藥品獲批、市場品種佔有率等數據來看，並不是這樣的。如果說大分子或細療治療過去十幾年經歷了從無到有的增長，目前處在盛夏的話，那小分子便是處在春天，而且這些年小分子新技術領域春潮湧動，所以說擁抱小分子的春天更加適合。
李進：
除了剛才提到的細胞內疾病領域沒有滿足的臨床需求外，中樞神經領域有明顯未滿足的需求，對這一領域小分子肯定是有獨特優勢的，另外最近這段時間幾個重大的靶點突破——以阿斯利康為代表的EGFR激酶抑制劑、安進臨床階段的KRas抑制劑，就是新型小分子，而不是傳統可逆的小分子。
如何創造未來新藥，不管是大分子還是小分子，實際上還是在基於新的靶點和機制的基礎上，如何找到新型的分子。這個新型的分子多樣性，有區別於傳統分子不同的化學結構。但是現在出現的不可逆共價型分子是另外一種形態，仍然是小分子。平臺技術創造新型分子實體，特別是近幾年我們參與做的編碼化合庫確實開闢了一些可能性，可以在相對短的時間之內，在一般可以接受的投資額度下，創造出多種分子形態，而且很快篩選並發現它的應用。
周可祥：
小分子藥物的應用的確與適應症十分相關。舉一個例子，如果是治療腫瘤的藥物，患者對於價格的接受度就比較高，所以藥賣貴一點也沒有關係。但如果是自身免疫性疾病，在不會危及患者生命的情況下，市場對於藥物價格還是非常敏感的，這時候就凸顯了小分子藥物的價格優勢，因此在考慮小分子藥物的適應症時需慎重。
如何理解創新和差異化
周可祥：
請教一下包總，你覺得我們究竟應該如何定義創新藥呢？
包駿：
做創新藥，做別人沒有幹過的靶點，有95%的可能性是要失敗的，如果做別人已經做過的，也沒有辦法證明是創新藥。應該換個思路，從臨床的角度來看這個問題。第一，藥是不是填補了臨床的空白？哪怕已經有其他的適應症，是不是現在沒發現治療的方法？這有點像First-In-Class。第二，已有的療法當中，哪些比它更好，有一點像Best-in-Class。
周可祥：
創新藥哪怕已經拿到IND開始做臨床了，總體的成功概率也只有10%。如果公司做的是真正意義上的First-In-Class藥物，那麼這個藥物是獨特的、有創新性的，稍微做慢一點問題也不大。
但如果是Best-in-Class的藥物，每個靶點的競爭都相當激烈，這時候做藥的速度和時效性就會非常重要，與此同時，市場上還有像恆瑞醫藥這樣的大公司，我相信在中國做任何靶點的藥物都繞不開恆瑞，相對初創的公司應該怎麼提升藥物的研發效率和成功率呢？
吳永謙：
還是回歸到差異化，第一，要解決臨床上沒有解決的問題。Best-in-Class 一定是要有臨床意義的差異化 (clinically meaningful)。First-in-Class 也要解決臨床需求，比如今天你發現了一個全新的蛋白質X，它與降血壓有關，你不會覺得有必要去開發一個與氨氯地平相競爭的產品，還是要首先搞清楚臨床痛點和需求。
第二個是風險控制問題，戰略上、戰術上針對靶點可以去考慮，其中有一點非常重要——靶點與疾病的關聯性，即我們常講的靶點的驗證，另外是化合物的風險，是不是讓你有足夠信心往前推，最後就是一些中間環境的風控。藥物尤其是小分子藥物具有多樣性，還是很多機會做出些特色。
劍指特性還是共性
周可祥：
在講到靶向藥的某一個具體靶點時，我們越來越特異性地針對這個靶點的不同亞型進行藥物的研發，但這僅僅解決了某些特性的問題而不是共性的問題，所以這個方向真的沒有問題嗎？癌症都有一些共同的生物學特徵，我們僅針對其中一點顯然不能解決問題，為什麼不能考慮基於共性的問題去研發一個好的藥物？
李進：
這個問題很尖銳。一代、二代、三代越來越明顯，這就是臨床的現實，病人有高表達的某種突變型靶點，這種靶點被認為是導致這個疾病的關鍵因素。這個不完全錯，至少證明有效。
但是另一方面也有人在考慮共同的機制，如果能把這個問題解決，也許就能針對很多腫瘤共性的東西。
回到First-In-Class，最本質的東西是針對某一疾病的最新更加有效的治療手段，我個人認為新的機制往往沒有快速的工業化過程將其變成可檢測的臨床假設，這個問題解決好之後，未來創造新藥就會有更大的突破。
創新藥資本觀
周可祥：
最近機構投資都變得非常謹慎，對投資標的十分挑剔，對估值也比從前更加敏感了。在這種大環境下，企業應該如何應對呢？
包駿：
對一個企業最重要的是它要對投資人展示，從拿到這筆錢到下一輪的回報會有多少，這條路要非常清晰。
江磊：
大家一定要把做藥這件事情想明白，哪怕上了一期臨床成功概率還是很低，還是高風險的，如果這個都不理解便投資，日子會很難過。我個人認為做藥是一件非常難的事情。
周可祥：
在做醫藥領域的早期投資時，可能100家初創公司裡最終能存活下來的只有不到10家，投資人如何判斷要投哪一家呢？
黃璐：
從我們早期來說，人和事都要平衡，所謂的事是我們投很多創新的技術，但是很少投熱點技術，技術比較新也就證明有很多bug沒有被發現，在臨床轉化過程中不確定性比較高。創新性強的東西不一定是最新的技術，可能是次新的技術但是被充分研究了、到了我們認為比較成熟可以轉化的階段。做藥是經驗學科，說到底要跟著法規走，需要各個專業的人組合在一起，甚至這些人要共事磨合過。所以從這兩個方向來說，我們也是在尋找一種人和事的平衡。