JVI:新研究表明小分子化合物EIDD-1931可抑制包括鼠肝炎病毒和MERS...

2020-12-14 生物谷

2020年4月11日訊/

生物谷

BIOON/---2002年出現的嚴重急性呼吸症候群（SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）和2012年出現的中東呼吸症候群（MERS）冠狀病毒（MERS-CoV）凸顯了冠狀病毒在人類中引發致命疾病的能力。MERS-CoV繼續感染中東地區的人群。此外，另外四種人類冠狀病毒---HCoV-229E，HCoV-NL63，HCoV-OC43和HCoV-HKU1---持續在全球傳播並引起呼吸道疾病。蝙蝠群體中持續流行的SARS樣冠狀病毒和MERS樣冠狀病毒能夠在原代人氣道細胞中高效複製，這進一步證實了冠狀病毒在未來出現並引起嚴重疾病的潛力。

儘管SARS-CoV和MERS-CoV疫情暴發已主要通過公共衛生措施得到控制，但是未來爆發疫情的可能性凸顯了需要安全有效的療法來對抗冠狀病毒感染。當前沒有批准的藥物或疫苗用於治療任何人類冠狀病毒感染。之前用現有抗病毒藥物治療冠狀病毒感染的努力最終並沒有取得有益的臨床結果。因此，當前的醫療護理標準大部分仍然是支持性的。

人們正在研究幾種直接作用抗病毒藥物的靶標，以治療冠狀病毒感染。鑑於病毒複製複合物在基因組複製中起著至關重要的作用，因此批准用於治療多種不同病毒感染的藥物就是靶向這一靶標。許多批准的抗病毒藥物被歸類為核苷類似物，即模擬天然核苷以抑制病毒複製的化合物。核苷類似物的病毒抑制可以通過多種機制來完成。常見的作用機制包括通過病毒聚合酶摻入核苷類似物以誘導鏈合成過早終止，並通過誘變作用來誘導必要的

遺傳

信息丟失。先前的一項研究已報導核苷類似物利巴韋林（ribavirin, RBV）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）不能有效抑制冠狀病毒，這一發現歸因於這類病毒的3'-5'核糖核酸外切酶的校對能力。最近的報導表明加利德韋（galidesivir, 也稱為BCX4430）和瑞德西韋（remdesivir, 也稱為GS-5734）可以抑制野生型冠狀病毒。雖然這些化合物已顯示出抵抗冠狀病毒的功效，但是正如在其他病毒感染中所證實的那樣，可能需要同時施用多種化合物才能有效治療冠狀病毒感染並控制耐藥性的產生。

小分子胞苷類似物β-d-N4-羥胞苷（β-d-N4-Hydroxycytidine, NHC，也稱為EIDD-1931，由美國埃默裡大學藥物開發研究所開發）最近已被證明可抑制多種病毒，包括基孔肯雅病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、C型肝炎病毒（HCV）、諾如病毒、甲型流感病毒（IAV）、乙型流感病毒和伊波拉病毒。先前的報導顯示了在治療後病毒基因組中轉換突變（transition mutation）的增加。人們還報導了EIDD-1931對人α冠狀病毒HCoV-NL63和β冠狀病毒SARS-CoV的抗病毒活性。迄今為止，科學家們尚未報導EIDD-1931抑制任何冠狀病毒的作用機制，也未報導過冠狀病毒對EIDD-1931的耐藥性。

在一項新的研究中，來自美國範德堡大學醫學院、埃默裡大學和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員研究了EIDD-1931對兩種不同的β冠狀病毒---鼠肝炎病毒（MHV）和MERS-CoV---的抑制作用以及這兩種冠狀病毒對EIDD-1931的耐藥性。相關研究結果近期發表在Journal of Virology期刊上，論文標題為「Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance」。

他們發現EIDD-1931可強效抑制野生型鼠肝炎病毒（EC50=0.17 μM）和MERS-CoV（EC50 = 0.56 μM），而且它的細胞毒性很小。

EIDD-2801和EIDD-1931（也縮寫為NHC）的化學結構式，圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5866。

他們還證實鼠肝炎病毒的3'-5'核糖核酸外切酶的校對活性對EIDD-1931敏感性的影響有限，但可以測量到。

EIDD-1931對野生型鼠肝炎病毒和缺乏3'-5'核糖核酸外切酶活性的鼠肝炎病毒的抑制是相類似的，這表明它能夠逃避或克服3'-5'核糖核酸外切酶活性的能力。僅在感染早期添加時，EIDD-1931才能夠抑制鼠肝炎病毒、降低病毒的特異性感染能力和增加在單次感染後存在的G:A和C:U轉換突變的數量和比例。

低水平的EIDD-1931耐藥性難以實現，這與鼠肝炎病毒和MERS-CoV整個基因組中出現的多個轉換突變有關。他們觀察到EIDD-1931的抑制譜與以轉換突變的積累為特徵的誘變作用機制相一致，這表明耐藥性的

遺傳

屏障很高。

綜上所述，這些結果指出了EIDD-1931抑制冠狀病毒的病毒誘變機制，並且表明冠狀病毒存在較高的EIDD-1931耐藥性

遺傳

障礙。這些數據支持了進一步開發EIDD-1931以用於治療冠狀病毒，並提出了EIDD-1931與冠狀病毒複製複合物相互作用的一種新機制，這可能有助於闡明冠狀病毒複製的關鍵方面。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Maria L. Agostini et al. Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance. Journal of Virology, 2019, doi:10.1128/JVI.01348-19.

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