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神經退行性疾病是影響人類身體健康的重大疾病，但我們目前還沒有有效的幹預措施，神經退行性疾病（ND），比如阿爾茲海默症（AD）和漸凍症（ALS），有幾個重要的病理特徵：一是小膠質細胞介導的神經炎症；二是神經系統內的細胞死亡；三是細胞內穩態的失調造成的病理蛋白的聚集，比如AD中的Aβ澱粉樣蛋白，Tau蛋白纏結等等。目前主流觀點認為上述三個因素是造成ND發生和發展的重要原因。
目前針對ND的幹預研究主要包括抑制神經炎症和細胞死亡，哈佛醫學院袁鈞瑛團隊過去20年的工作建立了RIPK1在細胞死亡和炎症反應中的關鍵作用，並開發了RIPK1的抑制劑。比如之前發現在衰老引起的伴TBK1突變導致的漸凍症（ALS）中，蛋白激酶RIPK1介導的小膠質細胞炎症和少突膠質細胞死亡是造成疾病發生的重要原因。
另外，在伴OPTN突變的ALS和AD中，RIPK1介導的神經炎症和細胞死亡都參與了疾病的進程（Ito, et al., 2016,Science; Ofengeim, et al., 2017,PNAS.）。所以，抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的幹預ND的策略，RIPK1抑制劑也已經在進行多種ND的臨床試驗，包括AD和ALS。
但是，抑制RIPK1並不能解決ND的第三個問題：細胞穩態的失調而造成的病理蛋白的聚集。如果僅僅抑制神經炎症和細胞死亡，有些疾病中的細胞很可能沒有辦法恢復內穩態，這會影響它們正常功能的發揮。而我們知道激活細胞內的自噬途徑（autophagy），可以促進病理蛋白聚集物的降解。但是激活自噬並不能抑制神經炎症和細胞死亡。因此亟需一種全新的策略可以同時抑制細胞死亡和炎症並激活自噬。
2020年9月23日，袁鈞瑛團隊（共同一作為許代超和Heng Zhao博士）在Nature上發表文章Modulating TRADD to restore cellular homeostasis and inhibit apoptosis。研究人員參考了之前RIPK1及其抑制劑Nec-1的發現過程 （Degterev et al. 2005），採用化學遺傳學，運用複合的小分子化合物高通量篩選模式，尋找能夠同時抑制細胞死亡並激活自噬的小分子化合物Apostatin-1，並進一步確認了小分子的作用靶點—TRADD。
研究人員分別採用了RIPK1依賴的細胞死亡模型和細胞自噬模型，從17萬個化合物中進行了多輪的篩選，最後找到了符合上述要求的小分子（ICCB-17和ICCB-19）。進一步通過構效改造（SAR），獲得了活性較高的小分子，並命名為Apostatin-1。
通過大量的細胞生物學實驗和生化實驗證明了Apostatin-1的靶點是一個叫做TRADD的銜接蛋白。通過體外和體內證明了靶向TRADD可以達到上述兩個目標，即抑制RIPK1的活化，和激活自噬恢復細胞內穩態並清除病理蛋白聚集物。
TRADD基因敲除的小鼠被證明不僅是完全健康的，而且對腫瘤壞死因子TNFα以及脂多糖LPS誘導的系統性炎症症候群（SIRS）和死亡都有抵抗作用，因此靶向TRADD將是非常安全的。這項用時8年的工作為治療人類神經退行性疾病提供了新的方向。