密西根大學王少萌課題組發現EED小分子抑制劑EEDi-5285

2020-12-14 健康界
Polycombgroup（PcG）是一個蛋白質家族，通過轉錄抑制作用誘導細胞分化。在哺乳動物中，PcG蛋白是兩種主要的轉錄抑制複合物PRC1和PRC2的一部分。PRC2複合物由三種蛋白質組成：催化亞基EZH2（Zeste基因增強子同源物2），EED（胚胎外胚層發育蛋白）和SUZ12（Zeste12同源物1抑制因子2）。PRC2充當轉錄的表觀遺傳調節劑，並在多種生物學過程（例如幹細胞維持和DNA修復）中起主要作用。
EZH2是最廣泛研究的組蛋白甲基轉移酶，可以催化H3K27的甲基化，而EZH2的催化活性需要另兩個PRC2組成部分EED和SUZ12的參與。而EED可以通過結合到三甲基化的H3K27增強PRC2的酶活性，SUZ12或EED的缺失將完全廢止PRC2的功能。
PRC2的失調與多種人類癌症密切相關，抑制PRC2活性成為治療癌症的重要方法。抑制PRC2活性的其中一個方式是發展EZH2小分子抑制劑，如處於臨床研究的化合物1-3，其中化合物2（Tazemetostat）於2020年被FDA批准用於上皮樣肉瘤的治療（該小分子在20200502推文中有更加詳細的介紹）。

但由於EZH2的繼發突變致使耐藥性的發生，因此靶向EED的變構位點提供了可替換的PRC2活性抑制方法。目前代表性的抑制劑如4-6，但僅諾華發現的MAK683進入了臨床I/II期實驗。

密西根大學王少萌課題組近日報導了EED小分子抑制劑EEDi-5285的發現，這是到目前為止報導的體外活性最高，臨床前體內最有效的EED抑制劑。 
共晶結構：小分子的設計基於EED226與EED的共晶結構。共晶結構顯示，EED226的呋喃嵌入四個芳香殘基形成的疏水口袋，並與Arg367的胍基形成陽離子-π相互作用，和Tyr367形成邊對面堆積作用，而缺電子的母核與富電子的Tyr148和Tyr365殘基形成π-π相互作用，母核另一側的甲基磺醯基苯暴露於溶劑區，其中甲基與Pro95形成疏水相互作用，苯基與Phe97形成邊對面相互作用。值得注意的是，連接至母核的NH(5位)及呋喃與Asn194的羰基氧形成氫鍵相互作用，母核的N2與Lys211側鏈也形成了另一個氫鍵。
第一次優化：王少萌課題組將缺電子的三唑並吡啶母核替換為更加富電子的咪唑並嘧啶，因此首先在母核上引入吸電子基團以增強與富電子的Tyr148和Tyr365的π-π相互作用。得到的化合物8活性最佳。選擇其作為先導化合物以進一步優化。
第二次優化：呋喃是主要的代謝部位，因此將呋喃替換為系列芳香環，並且為了更深入的探索呋喃嵌入的較深的結合口袋，將苯環替換為富電子的雙環系統。得到活性進一步提高的化合物18。
第三次優化：基於化合物18，將吸電子基團乙酸乙酯替換為甲基碸得到活性繼續提高的化合物21。
第四次優化：基於化合物21，研究者也進一步修飾了暴露於溶劑區的甲基磺醯基苯，並且為了提高化合物的溶解性，將苯環替換為吡啶，吡唑及飽和非芳香性的脂肪環，發現替換為非芳香脂肪環後活性有所下降，而吡啶取代最佳，其中28(EEDi-5285)和32(EEDi-1056)最具代表。
PK數據顯示EEDi-5285和EEDi-1056在小鼠中就有傑出的PK性質，在KARPAS422小鼠異種移植模型中，EEDi-5285和EEDi-1056均以口服50/100mg / kg的劑量實現了腫瘤的完全消退。值得注意的是，在停止治療72天後仍未觀察到腫瘤的再生。在整個實驗過程中，兩種化合物均未致使小鼠體重減少。


總結

今年1月份，全球首個EZH2抑制劑Tazemetostat獲FDA批准上市，用於不適用於手術切除的轉移性或晚期的上皮樣肉瘤，一時間，EZH2，這一表觀遺傳抗腫瘤領域研究的熱門靶點被再推風口，但EZH2的繼發突變不容忽視，因此EED這一可替換的PRC2活性抑制靶點有望成為一個新的熱點。

參考文獻

Rohan Kalyan Rej, etal. EEDi-5285: An Exceptionally Potent, Efficacious, and Orally ActiveSmall-Molecule Inhibitor of Embryonic Ectoderm Development. J.Med. Chem. 2020, 63, 13, 7252–7267.

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