在最近召開的一個關於乳腺癌患者用藥的會議上,有關專家交流了乳腺癌治療領域的新進展。專家們認為,在今後的治療領域中,葛蘭素史克公司的拉帕替尼(Tykerb)將是一種備受歡迎的選擇,且已經被已復發的HER2陽性乳腺癌患者廣泛接受,這將對基因泰克/羅氏的赫賽汀(Herceptin)的銷售產生影響。但即使這樣,Tykerb也不可能取代Herceptin而成為乳腺癌的一線用藥。
對於基因泰克/羅氏的阿瓦斯丁(Avastin) 懸而未決的附加臨床數據,醫生們並不太熱心。今後,他莫昔芬(Tamoxifen)將超越ER陽性輔助療法中的其他芳香酶抑制劑。如果獲得批准,禮來公司的易維特(Evista)在原發性乳腺癌的防治中將起到很好的作用。
Tykerb不是必然選擇
醫生們報告了Tykerb早期的臨床試驗結果。雖然相對於Herceptin而言,Tykerb的任何優勢現在都只是猜測,但Tykerb的有效性已經獲得證明。特別是Tykerb對HER2陰性的乳腺癌患者療效更好。雖然輔助用藥的數據還需要幾年後才能出來,但隨著時間的推移,Tykerb將成為Herceptin強有力的對手。
Tykerb是一種口服用小分子藥物——HER2/EGFR雙重抑制劑,2007年3月獲準與Xeloda(希羅達)合用治療此前接受過蒽環類、紫杉烷類和Herceptin治療的HER2陽性乳腺癌轉移患者。醫學界也有猜測,赫賽汀與希羅達合用同樣有效,但未獲臨床證實。
醫生們認為,對乳腺癌轉移患者來說,Tykerb提供了一種創新性的選擇。儘管此項試驗還很早,但是對於其良好的效果已經有報導,病人的滿意度也相當高。儘管Tykerb會引起皮疹、腹瀉,但是醫生認為,Tykerb的耐受性良好。相對於赫賽汀,Tykerb的優勢在於治療腫瘤向神經系統轉移的HER2陰性乳腺癌患者,並能降低心臟毒性。
儘管這些優勢沒有獲得證明,但對向神經系統轉移的HER2陰性乳腺癌患者有效成為Tykerb唯一的賣點。Tykerb是口服給藥,Herceptin是靜脈注射給藥,兩者的給藥途徑有別。但是,醫生提醒,每天需吃5片藥並不能保證患者用藥的順應性,許多病人還是選擇每3周靜脈注射Herceptin一次,但由於給藥的同時,必須接受醫生和護士的檢查,故被認為,相對於Herceptin而言,口服給藥的順應性更好,因此,Tykerb具有更多的潛在優勢。
隨著時間的推移,醫生們期望Tykerb獲得證實的療效能推動Tyker在HER2陽性乳腺癌患者中的大規模使用,無論是作為二線用藥還是三線用藥。目前還不清楚那些接受Tykerb的病人是否還會接受Tykerb和其他新的化療藥物聯合使用的療法,或恢復Herceptin加化療的療法。據估計,美國HER2陽性轉移患者治療藥物市場為4.5億~5億美元。Herceptin在輔助治療藥物中位居前列。這樣看來,Herceptin在復發的乳腺癌患者用藥中的銷售額將達到2.5億美元。Tykerb在這一市場中,將對Herceptin的近期銷售產生影響。
但專家們對Tykerb成為一線用藥的態度並不樂觀。即使他們普遍期望Tykerb能成為HER2陽性乳腺癌患者的一線用藥,但他們還是指出,為了改變醫生的用藥習慣,將不得不公布Ⅲ期臨床試驗數據,這反映出Herceptin的聲望和防衛姿態。
Avastin威脅不大
目前,醫生們僅把Avastin作為極少數敏感的轉移性乳腺癌患者的一線用藥。ECOG2100臨床試驗結果顯示,相對於單獨使用紫杉醇而言,Avastin加紫杉醇能雙倍地延長無病生存周期(11.4個月、6.1個月),這一結果給醫生留下了深刻的印象。他們認為,Avastin決不會成為乳腺癌治療藥物中的本壘打,最多只是一個四環球後送上壘。儘管臨床上極少使用Avastin,但是部分患者還是發生了血栓和出血等不良反應,另外,醫療保險補償的問題也制止了一部分適合的病人使用Avastin。因此,醫生對Avastin在乳腺癌用藥中產生奇蹟般的作用並不抱有太大的希望。
生存周期數據的缺乏已經成為Avastin使用的最大障礙。沒有數據顯示,Avastin加紫杉醇能改善生存周期,醫生們也不會強烈推薦Avastin作為一線用藥。儘管ECOG2100試驗中的總生存周期數據不太成熟,但是這些數據也不會激發人們太多的熱情。FDA的批准和對該藥物的補償也許會產生許多額外的用法。醫生們認為,更多的臨床數據才能推動Avastin。除了生存數據以外,醫生們正在尋求Avastin和其他化療藥物合用的信息。基因泰克正在開展Avastin聯合其他化療藥物作為轉移性乳腺癌的一線用藥的RIBBON-1Ⅲ期臨床試驗,Avastin和其他多種化療藥物合用作為乳腺癌的二線用藥的RIBBON-2 Ⅲ期臨床試驗。這些臨床試驗可以為腫瘤學家提供更多的相關數據和新的進展。醫生們認為,Avastin每個月8800美元的治療費用高得離譜。
但是,醫生們一般給乳腺癌患者開具的處方是:每3周給藥Avastin15mg/kg。儘管羅氏公司的AVAIL試驗顯示,對非小細胞肺癌的患者來說,7.5mg/kg和15mg/kg效果相似,但是醫生們並沒有減少劑量,他們正等待羅氏公司AVADO試驗的等效數據,該試驗主要是研究Avastin作為HER2陰性轉移乳腺癌患者一線用藥的兩種劑量的療效,試驗結果將於2008年公布。
Sutent & Axinitib雙劍合璧
對Avastin產生長遠影響的,應該是來自血管生成抑制劑的潛在對手,其中包括了輝瑞公司能同時阻斷VEGF和PDGF信號的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑Sutent。Sutent目前正處於乳腺癌的多個Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗,其中包括了Sutent和化療藥物、Sutent和Herceptin。Sutent單獨用於對化療藥物耐藥的三重受體陰性的乳腺癌患者臨床試驗。醫生們認為,先前的Ⅱ期臨床試驗顯示,對耐藥的乳腺癌患者來說,單獨用藥的反應率達到了14%已經很了不起。但是,疲乏、心臟毒性等副作用將會限制Sutent的使用。
醫生們認為,Axinitib(AG-13736)與Sutent的效果相同,但是安全性更高,輝瑞把Axinitib作為Sutent的下一代是合情合理的。168名患者參加的AG-013736加多烯紫杉醇,多烯紫杉醇單獨使用作為乳腺癌的一線用藥的試驗將在今年開展。儘管ECOG2100試驗中Avastin的效果很好,但並不是說包括Avastin在內的治療方案將能獲得IRBs的批准。到2010年,Sutent的銷售額將達到5.75億美元,而Axinitib還不能產生任何的銷售額。
Ixabepilone、Evista明日之星
Ixabepilone對紫杉烷耐藥的乳腺癌患者具有潛在的效果讓醫生們十分激動。Ixabepilone是一種半合成的大環內酯類抗生素,對患者表現出了較好的順應性,給腫瘤學專家提供了一種創新的治療方法。儘管對用藥順序有些擔憂,但是,將於ASCO會上公布的Ⅲ期臨床試驗數據還是讓醫生相信Ixabepilone能獲得FDA的批准。Ixabepilone在2008年的銷售額將達到1億美元,2012年將達到5億美元。
如果能獲準上市,Evista或將成為治療乳腺癌的主力軍。STAR試驗數據顯示,Evista的療效稍微優於他莫昔芬。Evista在預防乳腺癌方面優於他莫昔芬,副作用比較小。一項為期8年的CORE試驗顯示,與空白對照相比,Evista能使侵入性乳腺癌縮小66%,使ER陽性的侵入性乳腺癌縮小76%,但是這兩組的絕對數字都比較低。但由於比他莫昔芬的副作用小,Evista將會被更多地用於治療乳腺癌。
Tamoxifen亮點紛呈
儘管來自ATAC和BIG-98的數據顯示,Arimidex(阿那曲唑,瑞寧得)和Femara(來曲唑,弗隆)的療效優於他莫昔芬,但是醫生們仍然繼續向絕經期後的ER陽性的乳腺癌患者推薦AI(芳香化酶抑制劑)和Tamoxifen的輔助治療。尤其是考慮到讓人鼓舞的15年研究數據時,醫生們認為,Tamoxifen的用藥後舒適程度是它的一個亮點。他們也提到了與AI有關的骨骼和肌肉的副作用。
另外一項研究發現,對HER2陽性、ER陽性的乳腺癌患者而言,AI和Tamoxifen的療效沒有區別。AI經常和雙膦酸鹽合用,從而減少骨質疏鬆的副作用。但逐漸上漲的治療費用有可能將患者置於雙膦酸鹽副作用的風險之中。由於是在美國首次上市,Arimidex在美國市場具有絕對的優勢,但是Arimidex的有效性和安全性與Aromasin和Femara並沒有區別,這些藥物可以相互替換使用。醫生們相信,用AI預防乳腺癌的主要數據已經成為過去,副作用有可能會對AI的使用產生影響。
治療藥物多樣化
2007年,美國的乳腺癌患者為181000人。依據是否由雌激素受體(ER)或是由HER2受體引起腫瘤發生而將乳腺癌分成不同的類型,其中前者佔乳腺癌病人的60%~70%,後者佔乳腺癌病人的25%,部分患者兩種受體都沒有。
乳腺癌晚期會出現觸痛、乳腺腫塊、皮膚過敏等症狀。乳腺X線攝影檢查已經成為診斷早期乳腺癌的一種趨勢,通過這種方法能早期發現乳腺癌,降低死亡率。目前乳腺癌的典型治療方法是手術清除腫瘤和淋巴結。一般情況下,術後採用放、化療聯合或激素療法。據統計,美國每年有100000名婦女接受乳腺癌輔助治療。
蒽環類抗腫瘤藥、環磷醯胺和紫杉烷類抗腫瘤藥物被廣泛應用於腫瘤的輔助治療,包括了和激素治療藥物他莫昔芬、瑞寧得(Arimidex)、弗隆(Femara)合用;和阿諾新(Aromasin)等芳香酶抑制劑合用;和赫賽汀(Herceptin)合用治療等。還有每兩周進行一次的生長因子和輔助化療,如安進公司的優保津(Neupogen),已經逐漸成為一種趨勢。卡培他濱、吉西他濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、多柔比星、環磷醯胺、長春瑞濱、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶等都是乳腺癌最常用的化療藥物。雖然化療是姑息治療,但是如果病人的身體允許的話,必須要接受至少5種的藥物進行治療,轉移性乳腺癌的中位生存期為3年。