典型GPCR信號傳導分子機制

2020-12-21 科學網

典型GPCR信號傳導分子機制

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/2/22 10:24:20

美國史丹福大學Ron O. Dror團隊揭示了典型G蛋白偶聯受體（GPCR）中信號傳導的分子機制。這一研究成果發表在2020年2月21日出版的國際學術期刊《科學》雜誌上。

他們使用廣泛的原子級分子動力學模擬來確定在血管緊張素II 1型受體上抑制蛋白偏好和G蛋白偏好如何發生的。該受體採用兩種主要的信號傳導構象，其中一種幾乎僅與抑制蛋白偶聯，而另一種同時也有效偶聯G蛋白。

遠程變構網絡允許細胞外結合口袋中的配體偏向兩個細胞內構象中的任何一個。在這種由計算確定的機制的指導下，他們設計了具有所需信號傳導特徵的配體。

據悉，信號傳導偏好，即與同一GPCR結合的不同配體優先觸發不同的信號傳導途徑，為設計更安全、更有效的藥物帶來了廣闊前景。然而，其結構機理尚不清楚，從而阻礙了設計具有所需信號傳導特徵的藥物的進展。

附：英文原文

Title: Molecular mechanism of biased signaling in a prototypical G protein–coupled receptor

Author: Carl-Mikael Suomivuori, Naomi R. Latorraca, Laura M. Wingler, Stephan Eismann, Matthew C. King, Alissa L. W. Kleinhenz, Meredith A. Skiba, Dean P. Staus, Andrew C. Kruse, Robert J. Lefkowitz, Ron O. Dror

Issue&Volume: 2020/02/21

Abstract: AbstractBiased signaling, in which different ligands that bind to the same G protein–coupled receptor preferentially trigger distinct signaling pathways, holds great promise for the design of safer and more effective drugs. Its structural mechanism remains unclear, however, hampering efforts to design drugs with desired signaling profiles. Here, we use extensive atomic-level molecular dynamics simulations to determine how arrestin bias and G protein bias arise at the angiotensin II type 1 receptor. The receptor adopts two major signaling conformations, one of which couples almost exclusively to arrestin, whereas the other also couples effectively to a G protein. A long-range allosteric network allows ligands in the extracellular binding pocket to favor either of the two intracellular conformations. Guided by this computationally determined mechanism, we designed ligands with desired signaling profiles.

DOI: 10.1126/science.aaz0326

Source: https://science.sciencemag.org/content/367/6480/881

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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