文丨乙醇
愛情的苦惱,生活的瑣碎,工作的壓力……這些事不能威脅到我們的生命安全,卻會引起頭疼,影響到我們的生命質量。而阿司匹林作為大家熟知的一種解熱鎮痛藥,常被用於緩解頭痛,阿司匹林分子先經過消化系統進入到循環系統中,再由血液系統把他們帶到疼痛部位,從而發揮藥效緩解頭疼。
我們都知道,人體內分子間的生化作用導致了人體生命活動,但是分子的生化活動又是如何產生的呢?生化作用都發生在人體的基礎構造----細胞上,其中酶和受體是細胞生化活動的中心,當然大部分的藥物都是通過影響酶或受體功能而發揮作用。其中酶主要起催化作用,揭過不談;本文筆者主要談談受體是如何發揮作用的。
藥物的作用機制(MOA)是在生化基礎上與身體相互作用的特定模式,這產生藥物的藥理作用。從事新藥研發的團隊通過使用高通量篩選(HTS)來測試分子庫,以便他們能夠分離那些具有他們正在尋找的MOA。這是通過將分子通過若干生理過程的測試,如離子通道、轉運體、酶和受體來確定的。這些是小分子測試藥物通常相互作用的位點。
小分子的作用
小分子藥物最常見的作用機制是通過與細胞表面、細胞核或細胞質中受體結合發揮作用。受體是一種大分子,負責激活細胞間或細胞內的化學信號。與受體結合的分子稱為配體。
配體通過多種途徑與受體發生作用:
1. 完全激動劑,當它以高親和力並全效與受體結合時,產生最高可能的反應或最大效果;
2. 部分激動劑,當它以高親和力但部分有效性與受體結合時,即使小分子濃度高到足以使所有受體被配體佔據,也會產生短於最大值的響應;
3. 反向激動劑是一種具有高親和力但具有抑制作用的配體,導致與完全激動劑結合所產生的效果相反的效果;
4. 拮抗劑也是一種配體,它阻止任何效果在受體上起作用。
小分子藥物如何影響受體取決於它的親和力和功效,正如上面的定義所描述的,這些性質又由化學結構決定。
有時,一個化合物由兩種分子組成,稱為對映體,即它們具有相同的化學結構,但彼此是鏡像。這些分子也被稱為立體異構體,重要的是它們在生物活性上表現出差異。一些這類分子具有手性,如甘油醛或胺基酸丙氨酸。
其中最著名的例子就是反應停:一種這樣的手性藥物在20世紀60年代被用來治療孕婦的晨吐。它導致了大規模的流產以及嚴重的先天畸形。結果發現,該藥的一個對映體負責減少噁心的作用,而另一個造成致畸性。因此,手性成為藥物發現和發展過程的一個非常重要的部分,部分原因要歸功於這一發現。從1992年起,美國食品和藥物管理局(FDA)已經發布了針對手性分子特有的藥物問題的指導方針,包括關於適當製造工藝、產品穩定性、藥代動力學測試和定量評估的規定。它規定,手性藥物的組成必須在進行藥理學、毒理學或臨床試驗之前提出。
藥物如何與受體相互作用
有幾種不同類型的化學相互作用,如:
1. 靜電,包括離子和氫鍵以及範德華力,這是最常見的類型。
2. 疏水性與藥物溶解在脂肪中的作用一樣。
3. 某些類型的藥物在α-腎上腺素能受體上共價,這是最不常見的類型。
4. 立體特異性,如超過一半的現有藥物發生的,這些藥物是立體異構體,並且與這種特異性和受體相互作用。
總結
從事新藥研發的團隊需要評估小分子的MOA,或者從感興趣的特定MOA開始並繼續尋找匹配的分子。手性總是需要仔細權衡的因素,必須進行測定以確保對映體具有已知的性質。大多數已獲得批准的新藥是單手性對映體或無手性的產物。小分子藥物通過各種方法作用於受體,以激活或抑制它。