心血管疾病是慢性腎臟病透析患者的常見併發症，亦是導致患者死亡的主要原因。有研究顯示我國透析患者高達85%以上合併高血壓，而且收縮壓每增加10mmHg，患者全因死亡風險顯著增加26%，其中心源性猝死已成為透析患者死亡的主要原因，約佔27%。因此如何對透析患者進行有效的心血管疾病管理已成為目前亟待解決的重要問題。
交感激活，加快心-腎惡性循環！
透析患者發生心血管疾病和心源性猝死的機制錯綜複雜，其中交感神經激活是關鍵的一環。
交感神經的過度激活一方面會作用於心肌的β受體，影響心肌的正性變力、變時作用，使心肌耗氧量增加，造成血壓的升高，長期作用於心臟可引起心肌重構，從而誘發心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等，甚至猝死。另一方面，還會作用於血管平滑肌的α受體，造成腎臟內血管收縮、阻力升高，從而造成腎血流下降，加速腎病進展。
而又有大量的研究證實腎損傷會再增加交感神經活性，加重高血壓和靶器官損害。首先不同腎臟病所導致的腎實質受損可刺激腎內的化學感受器和壓力感受器，隨後通過脊髓上傳至下丘腦從而上調中樞兒茶酚胺水平，最終交感神經的興奮性增高。其次RAAS系統的異常興奮、瘦素水平的提高及不對稱二甲精氨酸的堆積等多種因子也會誘發透析患者交感神經的異常活化。
因此，對於透析患者而言，交感神經過度激活是導致和加速腎病進展和心血管疾病進展的重要因素，形成和促進了心臟與腎臟之間病理生理相互作用的惡性循環。所以對於透析患者的心血管疾病管理，尤其是血壓管理，應重視幹預交感神經系統，以期更為有效地控制血壓，減慢心率，抑制交感，進而預防猝死！
指南推薦：β受體阻滯劑是在透析合併高血壓患者中具有心血管保護的治療藥物
對抗交感神經過度激活，β受體阻滯劑發揮重要作用。確實，從機制上講，β受體阻滯劑能夠有效降低交感神經張力、預防兒茶酚胺的心臟毒性作用，從而減少心肌氧需求、改善心肌能量代謝、減輕心肌氧化應激、穩定斑塊及提高心室顫動閾值等，最終發揮抗心肌缺血、抗心律失常、改善心肌重構和左心室功能及預防猝死等多重心血管保護作用。
而且大量的臨床研究也肯定了β受體阻滯劑在透析合併高血壓患者中的治療價值。一項Meta分析發現，伴有高血壓、心衰、冠心病*的透析患者使用β阻滯劑和不使用β阻滯劑在全因死亡率方面有顯著差異（圖1）。另一項採用多因素Cox回歸分析發現，心衰伴CKD組中出院時不使用β受體阻滯劑是未來1年患者死亡率的獨立危險因素（圖2）。
圖1 伴有高血壓、心衰、冠心病*的透析患者使用和不使用β阻滯劑的全因死亡率差異
圖2 心衰伴CKD組中出院時不使用β受體阻滯劑是未來1年患者死亡率的獨立危險因素
因此國內權威指南一致推薦β受體阻滯劑是透析伴高血壓患者心血管保護的治療藥物。如《中國高血壓防治指南（2018）》明確指出：β受體阻滯劑可以對抗交感神經系統的過度激活而發揮降壓作用，可應用於不同時期 CKD 患者的降壓治療。《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》則同樣認為：β受體阻滯劑依然是心衰合併透析患者的有效藥物之一，且應儘可能逐漸達到目標劑量或最大耐受劑量。
不僅如此，國外指南也表示了對於β受體阻滯劑的認可。《2017ERA-EDTA/ESH共識文件：透析患者高血壓》表示：β受體阻滯劑可以減少透析伴高血壓患者的猝死風險，是透析患者血壓管理的重要治療選擇。
β受體阻滯劑循證證據充分，
可應用於透析伴高血壓患者
而值得注意的是，β受體阻滯劑是一類具有顯著異質性的藥物，不同β受體亞型選擇性、溶解性和有無內源性擬交感活性的β受體阻滯劑具有不同的藥代動力學特徵和臨床作用。其中，對於透析伴高血壓的患者而言，需要綜合考慮腎臟清除和透析清除，高β1選擇性β受體阻滯劑可能是更優的選擇。與非選擇性β受體阻滯劑使用者相比，使用心臟選擇性β受體阻滯劑與全因死亡相對風險降低16%、心血管病發病和死亡相對風險降低14%相關。
從藥物特點來上講，美託洛爾、比索洛爾和阿替洛爾均為高β1選擇性β受體阻滯劑。美託洛爾具有高脂溶性、無內在擬交感活性等特點。因主要經過肝臟代謝，非透析的慢性腎臟病患者無需根據腎功能調整劑量，透析後同樣無需調整劑量。而比索洛爾為水脂雙溶性、無內在擬交感活性，在嚴重腎功能衰竭（肌酐清除率＜20ml/min）的患者，每日劑量不得超過10mg。而阿替洛爾為水溶性，在腎功能損害時劑量須減少，血液透析可予清除。對於不同階段的慢性腎臟病伴高血壓患者需安全而有效地選用β受體阻滯劑。
此外，臨床研究也證實了高β1選擇性β受體阻滯劑大量的心血管獲益臨床證據。MERIT-HF研究發現對於收縮性心衰伴腎功能不全患者，美託洛爾能夠顯著降低全因死亡相對風險59%（HR 0.41, 95% CI. 0.25 to 0.68; P lt; 0.001），以及死亡和心衰惡化住院複合終點相對風險56%（HR 0.44, 95% CI, 0.31 to 0.63; P lt; 0.0001）（圖3）。而CIBIS-2研究則發現，對於左室收縮功能不全伴腎功能不全（eGFRlt;45ml/min 1.73 m）的患者中，比索洛爾治療同樣能顯著性降低全因死亡率和心衰惡化住院複合終點相對風險28%（HR 0.72，95%CI 0.53 to 0.99)）。
圖3 MERIT-HF研究：在心衰合併eGFR＜45ml/min中美託洛爾可降低全因死亡相對風險59%
圖4 CIBIS-II研究：在心衰合併eGFR＜45ml/min中比索洛爾顯著降低全因死亡和心衰再住院率
*除外缺血性心肌病
總 結
透析患者高血壓發病率高，同時也是心源性猝死的高危人群，其中交感神經過度激活是透析患者心血管不良預後的重要機制。而高選擇性β1受體阻滯劑能夠通過平穩控制血壓和心率，全程保護心臟，減少心血管事件和猝死風險，是改善透析伴高血壓、冠心病*及心衰患者長期預後的一線選擇。
專家簡介
劉文虎 教授
教授、主任醫師、博導師。北京友誼醫院腎內科主任、都醫科學腎病學系主任、北京市液淨化質量控制與改進中主任、北京醫學會腎臟病學分會副主任委員、北京醫學會液淨化分會候任主委。中國醫藥教育協會泌尿與液淨化專委員副主作委員、中國醫促會液淨化治療與程技術分會副主任委員、中國醫藥衛化協會腎病與液淨化分會副主任委員、中國腎臟內科醫師協會常委、中華腎臟病學會第屆常委、享受國務院政府特殊專家、北京市「百千」衛才。
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