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研究表明，某單層神經元的節律性活動能引起「游離」——一種與周遭世界切斷聯繫的感受。
撰文 | Ken Solt & Oluwaseun Akeju
游離（dissociation）狀態常被描述為一種與現實分離的感受或「靈魂出竅」的體驗。這種意識改變狀態常見於因損毀性創傷或虐待而出現精神疾病的人身上。一類麻醉藥物和癲癇發作時也能喚起這種狀態。游離的神經系統基礎一直是個謎。不過，Vesuna等人在《自然》發表論文，描述了這種狀態背後的局部腦節律。他們的研究結果將對神經科學產生深遠的影響。
作者首先利用寬場鈣成像（widefield calcium imaging）技術記錄了小鼠的全腦神經元活動。他們研究了一系列鎮定、麻醉或致幻藥物會讓這些腦節律發生哪些改變，其中包括三種能引起游離的藥物——氯胺酮、苯環利定（PCP）和地卓西平（MK801）。
研究發現，只有游離性藥物讓名為壓後皮質（retrosplenial cortex）的腦區的神經元活動出現了強烈振蕩。該腦區對於各種認知功能十分關鍵，包括情景記憶和導航能力。振蕩的頻率很低，約為1-3赫茲。相比之下，非游離性藥物如麻醉藥異丙酚和致幻劑麥角醯二乙胺（LSD）並未導致壓後皮質出現這種節律性活動。
Vesuna等人利用雙光子成像這一高解析度技術，更加詳細地分析了活動的細胞。分析發現，振蕩只發生在壓後皮質第五層的細胞內。作者隨後又記錄了多個腦區的神經元活動。一般來說，皮質以及皮質下的其他部位與壓後皮質的神經元活動具有功能聯繫；然而，氯胺酮切斷了這種聯繫，讓許多這些腦區不再與壓後皮質進行通訊。
下一步，研究人員想知道誘導出壓後皮質節律是否會導致游離。他們採用的小鼠的壓後皮質第五層細胞經過修飾，可以同時表達兩種對光敏感的離子通道蛋白。第一種是光敏感通道-2，能在藍光照射下引起神經元興奮。第二種是eNpHR3.0，能在黃光照射下讓神經元沉默。研究人員用藍光和黃光輪流照射這些細胞，人為誘導出2赫茲的節律，產生類似於氯胺酮所致的具有游離狀態的行為。（下圖a）比方說，小鼠在遇到威脅時沒有跳起或後退，在懸尾實驗中也沒有嘗試逃跑；但是對熱板帶來的疼痛做出了正常反應。它們的感覺完好無損，但對於威脅卻反應遲鈍，暗示與周圍環境的游離。
誘導遊離狀態。a，光遺傳學技術能調控光照射下的神經元活動。Vesuna等人調控了小鼠的壓後皮質腦區內的單層神經元。研究團隊利用藍光刺激神經元活動，再用黃光抑制這種活動，結果產生了低頻的神經元振蕩，與接受氯胺酮的小鼠身上見到的類似。這種振蕩能引起具有游離特徵的行為。b，作者表明，癲癇患者的對應腦區（被稱為深部後內側皮質）會在癲癇發作前出現相同的振蕩。對這一腦區進行電刺激，會引發相同的振蕩和游離體驗。這兩項實驗表明，在不同物種中，一個小塊腦區發生低頻振蕩會引起游離。
隨後，作者刪除了壓後皮質中編碼離子通道蛋白的兩個基因。第一個基因編碼神經遞質穀氨酸分子激活的一個通道。第二個基因編碼超極化激活環核苷酸門控1（HCN1）通道——該通道由陽離子激活，因其能讓心臟和神經元產生節律性活動，有時也被稱作「起搏器」。Vesuna等人發現，在缺少前述任一基因的小鼠中，氯胺酮誘導的節律都有所減少。不過，氯胺酮引起游離樣行為只需要HCN1通道即可。
這些結果也適用於人類嗎？Vesuna和同事記錄了一位癲癇患者多個腦區的電活動，這名患者之前在顱內植入了電極來追蹤發生癲癇的位置。該患者在癲癇發作前出現了游離。作者發現，這種游離與深部後內側皮質（deep posteromedial cortex）發生的3赫茲節律有關——該人類腦區與小鼠的壓後皮質腦區對應。研究團隊在一次腦成像過程中對深部後內側皮質進行電刺激，結果這名患者再次出現了游離（上圖b）。
要從一名個體身上得出決定性結論還為時過早。不過，Vesuna和同事的工作提供了令人信服的證據，證明了深部後內側皮質發生低頻節律是不同物種出現游離背後的演化保守機制。
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Vesuna和同事的研究所取得的大部分成功，都有賴於氯胺酮可逆的游離作用。在亞麻醉劑量上，這種神奇的藥物能引起游離，幫助止痛（鎮痛），還具有抗抑鬱、防自殺的功效。在這種劑量上，腦電圖（EEG，在大腦表面探測神經元活動）顯示，氯胺酮可以大面積抑制8-12赫茲的振蕩。而在能誘導無意識的更高劑量上，EEG 顯示，人類大腦的額葉出現了在低頻（1-4赫茲）與高頻（27-40赫茲）之間切換的節律。考慮到大腦表面的大部分區域都發生了這種改變，研究發現只有一小層深度細胞能特異性地誘導遊離便格外令人震驚。據我們所知，氯胺酮之前從未報告過Vesuna等人描述的振蕩。這很可能是因為表面EEG記錄無法探測到皮質深部產生的局部節律。
技術的飛速發展帶來了越來越精密的儀器，能以高時間解析度精準操控神經環路。Vesuna和同事的工作凸顯出這些進展能如何幫助研究人員探究意識的本質。它們還在改變麻醉學這門學科——讓研究人員可以更好地了解麻醉是如何讓人無意識的，這些機制如何與自然睡眠重疊，人類又是如何在麻醉過後恢復意識的。對於意識和麻醉的研究也有交集，因為麻醉是誘導可逆的意識改變狀態的一種有效、可靠的方式。理解這些改變狀態的神經機制，或能開發出新的技術來調控意識、抑制疼痛，同時避免現有藥物會帶來的不良反應，包括心率和血壓變化、呼吸停止、譫妄和噁心。
游離的複雜狀態只有人類才能充分描述，因為只有人類才能報告他們的感受。比如，要證明氯胺酮的游離和鎮痛功效是相互獨立的，就必須在人類身上進行研究。今後，給人使用游離性藥物的研究將繼續備受關注——比如揭示Vesuna等人報告的腦節律與氯胺酮的各種有用功效之間的聯繫（如果有的話）。這類研究還應包括能弱化氯胺酮誘導遊離作用的藥物，比如苯二氮䓬和拉莫三嗪。進一步理解氯胺酮如何改變腦節律和相關的行為狀態，還有望開發出針對有慢性痛、抑鬱症，甚至是游離性疾病患者的療法。
不過，這些研究做起來難度很大，因為研究深部皮質節律只能在顱內植入電極的人身上開展。由於倫理原因，只有因治療需要植入電極的人才能參加這類研究。我們深深地感激他們，是他們讓我們有機會更好地理解人類大腦的內部運作方式。
參考文獻：
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原文以 The brain rhythms that detach us from reality為標題發表在 2020年9月16日的《自然》新聞與觀點版塊
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doi: 10.1038/d41586-020-02505-z
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