8 月 25 日，羅氏旗下一款 TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，T 細胞免疫球蛋白和 ITIM 結構域蛋白）單抗新藥 「Tiragolumab」 獲得臨床試驗默示許可，擬開發適應症為：與阿替利珠單抗聯合治療不可切除的局部晚期復發性或轉移性食管鱗癌。目前，Tiragolumab 是在全球 TIGIT 抑制劑研發進展中最快的候選藥物，現處於 Ⅲ 期臨床試驗階段。
圖 | Tiragolumab 受理情況（來源：CDE 官網）
8 月 27 日，百濟神州提交的一類新藥 BGB-A1217 注射液臨床申請獲得中國國家藥品監督管理局藥品審批中心（CDE）受理，同樣也是一款 TIGIT 單抗，目前在全球處於 Ⅰ 期臨床試驗階段。
圖 | BGB-A1217 注射液受理情況（來源：CDE 官網）
2020 年，TIGIT 註定迎來高光時刻。
全球來看，在 TIGIT 單抗版圖的入場競速中，羅氏、美施貴寶、默沙東等全球 Top 級腫瘤免疫霸主全部入局，羅氏領先；百濟神州、信達生物、君實生物、恆瑞醫藥等國內 Top 級腫瘤免疫企業也已全部入局，百濟神州領先。
TIGIT 究竟有何魔力，引得高端玩家紛紛入局？
TIGIT 是脊髓灰質炎病毒受體（PVR）/Nectin 家族的成員。它由細胞外免疫球蛋白可變區（IgV）結構域、Ⅰ 型跨膜結構域、具有經典免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的胞內結構域組成。是一種在淋巴細胞中表達的共抑制受體，特別是在效應和調節性 CD4+ T 細胞，濾泡輔助 CD4+ T 細胞，效應 CD8+ T 細胞和自然殺傷（NK）細胞中高表達。TIGIT 與其同源配體 PVR 的結合直接抑制淋巴細胞激活。TIGIT 和 PVR 廣泛表達在不同類型的實體瘤中，說明 TIGIT-PVR 信號通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機制，是繼 PD-1/PD-L1 之後的新型免疫檢查點。
圖 | TIGIT-PVR 信號通路（來源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）
在今年 5 月 ASCO 2020 會議上，由羅氏發布的 TIGIT 單抗 tiragolumab 數據驚豔登場。tiragolumab 聯合阿替利珠單抗顯著改善 PD-L1 高表達非小細胞肺癌患者總體響應，與單獨使用阿替利珠單抗相比，聯用後患者的客觀緩解率（ORR）得到明顯改善（31.3% VS 16.2%），中位無進展生存期（PFS）也顯著提升（5.4 個月 VS 3.6 個月），疾病進展風險降低 43%，具有顯著臨床意義。
圖 | Tiragolumab + 阿替利珠單抗聯合治療數據（來源：Roche 官網）
國內藥企也在緊密追趕，信達生物作為國內首家在中國境內進行 TIGIT 抑制劑臨床試驗的公司，在 5 月份宣稱該試驗已完成首例患者給藥。而百濟神州 7 月份公布的臨床結果表明，BGB-A1217 是目前最領先的 TIGIT 單抗藥物，同時具有完整的 Fc 功能，Fc 是免疫球蛋白 Fc 部分 c 末端受體。BGB-A1217 在臨床前研究中比羅氏 tiragolumab 活性強大約 4 倍，與替雷利珠單抗聯合用藥耐受良好，無劑量限制性毒性，同時已經確定了 Ⅱ 期臨床推薦劑量。
除了百濟神州和信達生物以外，國內還有 3 家公司也布局 TIGIT 抑制劑，處於臨床階段，分別是復宏漢霖的 HLX301 雙抗和 HLX53、思坦維生物的 STW264 以及君實生物的 JS006，擬用於實體瘤治療。值得注意的是，復宏漢霖具有市場在售的利妥昔單抗(靶向 CD20)，君實生物具有市場在售的特瑞普利單抗(抗 PD-1 單抗)，但未來二者的聯用效果仍需要通過具體臨床數據才能得以評估。
圖 | TIGIT 抑制劑賽道進展（來源：數據整理來自 clinicaltrials、CDE）
從上述公司公布的數據來看，TIGIT 可作為臨床上用於治療腫瘤的新型免疫檢查點抑制劑，與 PD-(L)1 抗體聯合使用，很可能使得一大批對現在的免疫檢查點抑制劑不響應的患者從中獲益。其與 PD-(L)1 抑制劑聯用的理論基礎是：效應 T 細胞是殺傷腫瘤的主力軍，主要由幹細胞樣記憶 T 細胞生成，而幹細胞樣記憶 T 細胞表達 PD-(L)1 和 TIGIT，並不表達其他負性調節子 (如 Tim-3)，這就使得 TIGIT 和 PD-(L)1 聯用能「激活」 幹細胞樣記憶 T 細胞，產生源源不斷的效應 T 細胞，以此來殺傷腫瘤細胞。
TIGIT 抑制劑作為聯合療法進行臨床試驗，除了與抗 PD-(L)1 單抗雙藥聯用之外，還與達雷木單抗 (靶向 CD38)/ 利妥昔單抗(靶向 CD20) 雙藥聯用治療多發性骨髓瘤 / B 細胞性非霍奇金淋巴瘤，與 Pomalidimide(cereblon 配體)和化療三藥聯用治療多發性骨髓瘤，與派姆單抗 (PD-1 抗體) 和 CTLA-4 抑制劑 / 樂伐替尼 (酪氨酸激酶抑制劑) 三藥聯用治療黑色素瘤，與 zimberelimab(PD-1 單抗)和 AB928(雙腺苷受體拮抗劑)三藥聯用治療非小細胞肺癌。
目前，據不完全統計，全球有超過 800 個臨床試驗在探索 PD-(L)1 抑制劑的抗腫瘤效果，PD-(L)1 單抗是腫瘤免疫集大成者，裡程碑式的改變了肺癌、肝細胞癌、黑色素瘤等多種實體瘤的治療方案，外界常用 「開啟了一個時代」 來形容 PD-(L)1。雖然 PD-(L)1 在腫瘤治療上一路開疆拓土，喜報接踵而來，適應症不斷增加，為眾多腫瘤患者帶來了新的希望。但應該清醒的認識到，實際上只有約 20%～40% 的患者能夠從這一昂貴的治療方法中獲益。尤其是最近 PD-(L)1 抑制劑相關的 MYSTIC、IMvigor211 等幾項臨床試驗均以失敗告終，這再次說明，PD-(L)1 抑制劑並非「萬能神藥」。
由此來看，新的腫瘤免疫檢查點的出現是必然的。生物科技公司 iTeos 的執行長 Michel Detheux 認為「TIGIT 單抗藥可能成為繼在 PD-(L)1 之後的首個通過 Ⅲ 期臨床試驗驗證的新一代免疫療法」。業內對於 TIGIT 靶點的熱情十足。未來在 TIGIT 靶點上是否會誕生更多重磅藥物，就讓我們拭目以待。