從某種意義上講，希拉克略（575-641）是「第一位拜佔庭皇帝」稱號的最佳人選！為什麼呢？他沒有查士丁尼那種對西方的濃厚興趣，而是賦予分裂後的帝國以顯著的東方色彩。在他統治的大部分時間裡，都是在對付最強大的敵人，然後發現下一個難以對付的敵人。
617年，波斯皇帝柯斯洛埃斯二世率領的波斯大軍進攻赫勒斯滂並要求君士坦丁堡投降。此時，波斯人已經佔領了大片拜佔庭的領土，包括大馬士革和耶路撒冷（614年），並獲取了聖十字架。波斯人通過佔領作為羅馬時代遺產的埃及，切斷了拜佔庭帝國的糧食供應。這是值得西方歷史學家關注的歐亞之間的重大衝突。他們的《史集》中這樣描述：
柯斯洛埃斯——最偉大的神，和大地的主宰——致希拉克略，我（即波斯皇帝）的卑賤的愚蠢的奴隸，你（即指希拉克略）為何仍自稱為國王？但是，只要你表示臣服，我將原諒你的缺點。不要因基督而以無謂的希望來欺騙自己，因為基督自己也救不了自己，最終讓猶太人釘死在十字架上。即使你深藏海底，我也會伸手把你擒住。
帝國北方，阿瓦人同時也進入了君士坦丁堡面向大陸的部分，並在城下伏擊了拜佔庭的皇帝。622年希拉克略有可能發動了一系列被稱為「第一次十字軍」的戰役，一支強大的基督教軍隊進軍耶路撒冷。希拉克略不顧波斯、阿瓦爾人對君士坦丁堡的進攻，率軍突入波斯腹地，擄掠了泰西封附近的波斯皇帝的宮殿。628年雙方籤訂和平協議，拜佔庭人重新獲得了聖十字架。希拉克略因為這個偉大勝利，在君士坦丁堡被稱為「新斯齊比奧」，如果此時他死去的話，它將是繼凱撒之後，羅馬歷史上最偉大的將軍。
但是此後，因為穆斯林的衝擊，希拉克略對羅馬帝國和波斯帝國多變得溫和起來，七世紀三十年代，伊斯蘭的軍隊出現時，他並沒有採取任何行動加以制止。638年，從波斯人手中拯救出來的耶路撒冷，又陷入阿拉伯人之手。三年後，隨著希拉克略的去世，帝國最富裕的行省埃及也處於陷落的邊緣。在拜佔庭與伊斯蘭教國家800年的戰爭中，第一輪以失敗而告終。
但是，拜佔庭自身所具特性的主要輪廓呈現了出來。帝國的領土縮小到希臘的中心地帶，希臘語成為文化的唯一載體，在失去了耶路撒冷，安條克，亞力山大裡亞教區之後，君士坦丁堡大教長也失去了競爭對手，成為希臘教會無可爭議的領袖。與阿拉伯人最初的衝突持續了數十年，其中有兩次對君士坦丁堡的嚴密圍困，每次都是被拜佔庭帝國強大的艦隊和希臘火所粉碎。
然而，帝國各個島嶼和行省卻在後續行動不斷喪失，帝國的亞美尼於636年、賽普勒斯於643年、羅德島於655年、迦太基於698年相繼丟失。查士丁尼二世（685-711在位）的撒拉遜戰爭反映了這一時代的混亂。在一次戰役後，他命令衛隊將沒有逃跑的軍隊全部屠殺，以防止他們在下一次戰役中逃跑。東地中海的羅德島縣陷落後，坍塌了的羅德島巨型雕像的殘片作為廢料賣給了猶太商人，這才了一個時代的標識。
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