作者：藍天
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套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是B細胞淋巴瘤亞類，佔非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6％-8％。由於其獨特的組織形態學、免疫表型及細胞遺傳學特徵而廣受關注。隨著研究的深入，MCL的生物學行為、診斷標準、治療原則等均已較成熟，其治療正從完全依賴免疫化療發展為靶向藥物單藥或聯合用藥的治療模式轉變，這些發展為合理制定可能實現MCL治癒的策略提供重要基礎。然而，高危MCL患者對實現這一目標提出重大挑戰。
MCL發病中位年齡為68歲，由於這種固有的病程異質性，MCL患者的危險因素對於預測預後和指導治療至關重要。大約65％的患者屬於簡易套細胞淋巴瘤國際預後評分系統（MIPI）中的低危組和中危組，其5年總生存（OS）率分別83％和63％，而高危組5年OS率只有34％。隨著時間發展，從低危組開始的疾病可能會變成高危組疾病，疾病危險因素對患者的病程及OS意義重大。此外，服用BTK抑制劑進展的患者同樣是臨床的一大挑戰。本文旨在討論2020年高危MCL的臨床管理。
高危因素
01
一般狀況差
臨床試驗入組的患者通常一般狀況良好，而真實世界的研究數據表明，一般狀況差或者合併多種基礎病的患者生存率較差。一項針對1385例MCL患者的研究數據顯示，中位年齡71歲，一般體能狀況差的患者淋巴瘤相關中位生存期為4年，明顯低於無基礎疾病及體能狀況好的患者。並且這些因素也限制了自體造血幹細胞移植（ASCT）的應用。在病理類型為侵襲性MCL的患者中，體能狀況差的患者預後也差。
02
中樞神經系統侵犯
中樞神經系統侵犯MCL（CNS MCL）患者預後較差，多項回顧性研究數據表明，該部分患者的中位生存期約為3-8個月。最近的一項回顧性研究數據顯示，與常規免疫化療相比，接受伊布替尼治療的患者生存率較高，1年無進展生存（PFS）率分別為49%和6%。目前尚無治療手段可以有效預防中樞神經系統復發。儘管伊布替尼對原發性中樞神經系統淋巴瘤有一定作用，但是其作為一線治療長期隨訪後CNS復發的機制尚未明確。
03
母細胞樣和多形性變異型MCL
母細胞樣和多形性變異型是MCL的2種特殊組織學類型，具有高級別NHL的形態學特徵和侵襲性生物學行為，約佔MCL的10-20%。這部分患者預後很差，且轉化的母細胞樣和多形性變異型MCL比原發母細胞樣和多形性變異型MCL預後差，中位OS分別為14個月和48個月。而這類患者的治療是臨床的一大難題，目前主要策略為高強度的化療聯合ASCT。在一項來自歐洲MCL協作組的III期隨機臨床研究中，對初診CML患者分別採用R-CHOPx6周期+ASCT和R-CHOP/R-DHAP交替6周期+ASCT治療，結果顯示含有阿糖胞苷的方案可以提高患者PFS，但是母細胞樣和多形性變異型MCL較經典型MCL預後較差，5年OS率分別為38%和75%。在接受伊布替尼治療的復發MCL患者實際數據中（n=565），母細胞樣MCL患者的生存期明顯短於非母細胞樣MCL患者（分別為4個月和17個月），且研究表明母細胞樣MCL更容易出現伊布替尼耐藥。
04
Ki-67≥30%的MIPI高危組MCL
MIPI評分系統是MCL公認且應用較廣泛的預後指標，主要納入四個獨立的預後指標：年齡、性能狀況、血清LDH水平和白細胞計數。在一項對455名CML患者隨機對照試驗研究中，高危患者(佔21%)的生存率（29個月）明顯低於低危患者（佔44%）（未達到）。在北歐MCL2研究中，MIPI在預測生存方面優於IPI評分系統。由於Ki-67高表達可以清楚地識別R-CHOP治療後生存率較低的患者，因此將Ki-67 （cutoff, 30%）與MIPI評分聯合使用形成改良MIPI。改良MIPI積分高危組患者的中位生存期為1.5年，而高-中風險組和中-低風險組的中位生存期分別為4.3年和未達到。此外，在病理類型為侵襲性的MCL患者中Ki-67高表達患者預後較差。Ki-67高表達患者出現基因改變（CCND1、TP53、NOTCH1、NOTCH2、KMT2C和NSD2）的比例明顯高於Ki-67低表達者。關於伊布替尼一線應用於這部分患者的初步數據同樣顯示高Ki-67表達的患者PFS較低，仍需要進一步研究及隨訪。
05
TP53基因的改變
TP53基因突變或缺失多和高侵襲疾病特徵如Ki-67高表達、複雜核型、高危MIPI積分，母細胞樣/變異型MCL等相關。臨床常用檢測方法包括免疫組化、二代測序、螢光原位雜交，目前關於多種檢測手段的對比無臨床數據。北歐的一項研究評估了176例MCL患者的基線DNA，20例患者（11%）存在TP53突變（通過NGS手段檢測），29例患者（16%）存在TP53缺失（通過數字聚合酶鏈反應檢測）。TP53基因改變患者的中位OS為1.8年，而無TP53基因改變者的中位OS為12.7年。且TP53突變患者ASCT後的完全緩解（CR）率明顯低於野生型TP53患者（分別為45% 和90%）。歐洲MCL協作組研究發現CDKN2A和TP53缺失的患者（n=10）的中位生存時間為2年，而沒有缺失的患者（n=80）的中位生存時間為7年。在復發MCL患者中，與野生型TP53患者（n=124）相比，單藥伊布替尼治療TP53突變患者（n=20）的生存率低（中位生存時間分別為10.3個月和33.6個月）。然而，在ZUMA-2研究中，36例患者 （TP53突變，n = 6；野生型TP53，n= 30）應用CD19 CAR-T（brexucabtagene autoleucel，KTE-X19）治療後，緩解率均為100%，與TP53突變狀態無關。
06
複雜核型
MCL中複雜核型的定義為3個或3個以上MCL不相關的染色體異常（t[11;14]）。在一項研究中，53名患者在最初診斷時具有複雜的核型，其中複雜核型和非複雜核型患者的中位OS分別為5.1年和8.6年，中位PFS分別為3.5年和6.7年。在另一項研究中，伴有複雜核型MCL患者共13名，其中8名患有del(17p)，這些患者的預後最差。值得注意的是，這些較早的研究並未使用BTK抑制劑或CAR-T療法，因此，這些較新的治療方法對複雜核型患者的聯繫需進一步探究。
07
一線治療後12月內疾病進展
一線治療後未能達到CR或接受一線治療（如高強度免疫化療[聯合或不聯合造血幹細胞移植]或依魯替尼）後12個月內疾病復發患者預後較差。在一項針對404例初診MCL患者的臨床研究中，70例早期治療失敗，133例晚期治療失敗。早期組和晚期組中位OS分別為30個月和70個月，且這種不良預後影響是持久的，這部分患者生存率和CR率在隨後的一系列治療中仍較低。有小樣本研究數據顯示，早期進展對接受異體移植患者的OS沒有影響。一線應用依魯替尼早期進展的臨床影響尚無臨床數據。
08
伊布替尼、維奈克拉和CAR-T：三重耐藥MCL
伊布替尼的出現是CML治療的一個重要進展。有研究顯示114名MCL患者應用伊布替尼進展後中位生存時間為2.9個月，且這部分患者免疫化療、苯達莫司汀、來那度胺或硼替佐米等後續治療的反應率約為30%。最近研究表明利妥昔單抗、苯達莫司汀和阿糖胞苷（R-BAC）方案在36例BTK抑制劑進展的患者中顯示了83%的緩解率、60%的CR率和10個月的中位PFS。此外研究顯示與伊布替尼對慢性淋巴細胞白血病（CLL）耐藥的報導相反，BTK突變在MCL耐藥中並不常見（10%-20%）。在應用伊布替尼進展的患者中，TP53、NSD2、UBR5和CDKN2A突變較為顯著。
維奈克拉是一種有效的選擇性BCL-2拮抗劑，單藥治療或聯合抗CD20單克隆抗體治療BTK抑制劑耐藥MCL反應率為40%-50%，然而 PFS為8個月，OS為13.5個月。BCL-2突變在維奈克拉耐藥MCL中罕見，而TP53、KMT2D、CCND1、CDKN2A、CELSR3和SMARCA4突變在維奈克拉進展後患者樣本中發生率較高。
KTE-X19是治療復發或難治性MCL的最新進展，已經被批准用於復發難治MCL患者，具有較好的早期療效。如何獲得反應的持續性及CAR-T耐藥後的挽救治療需要進一步探究。在ZUMA-2研究中，對復發難治的MCL患者（n= 68）進行了KTE-X19治療，該研究也納入了BTK抑制劑進展的患者，其中17例患者（25%）為母細胞樣MCL，6例有TP53突變，32例有Ki-67高表達（≥50%），ORR為93%，中位隨訪時間為12.3個月（範圍：7.0-32.3個月），57%的患者仍處於緩解狀態，中位反應時間、PFS和OS未達到。與異基因造血幹細胞移植相比，KTE-X19的潛在優勢主要包括發病率和死亡相對較低，並且能夠保留T細胞功能和降低感染風險。然而，仍需要CAR-T治療反應的持久性數據來確定其優於異基因造血幹細胞移植。此外，在CAR-T治療後進展的MCL患者預後極差。目前尚不清楚早期單獨使用CAR-T或聯合使用BTK抑制劑是否會降低高風險MCL復發的風險，澳大利亞的TARMAC研究正在對此進行研究（NCT04234061）。
以上為目前MCL的相關高危因素，但是這些高危因素在新藥物時代仍需要進一步的驗證。隨著大量臨床數據的積累，這些標準的預後影響可能會有所改變。
高危MCL患者的管理
對於高危MIPI患者，目前大多數中心採用高強度的免疫化療後行ASCT鞏固和利妥昔單抗維持治療。首先高危MCL首選臨床試驗。對於復發性疾病的患者，評估預後的因素包括先前治療的數量和種類、表現狀況、年齡、共存共病、既往造血幹細胞移植情況、早期復發和BTK抑制劑後的進展。除了CNS MCL患者和一般狀況差的老年患者外，對復發的高危MCL患者進行臨床試驗或使用KTE-X19治療。異基因移植因其嚴重或致命的併發症，僅對一小部分患者可行。
在高危MCL常規進行中樞神經系統預防治療是有爭議的，目前尚無相關前瞻性隨機研究，儘管各中心不能達成一致，針對母細胞型MCL，建議進行中樞神經系統預防性治療。
總之，高危MCL患者的治療具有挑戰性。KTE-X19為這部分患者的治療開創了新時代，同時也帶來了新的挑戰。隨著三重耐藥機制、克隆演變的深入研究，積極探索新藥時代的其他潛在治療手段並尋找新的治療靶點，為將CAR-T治療提到高危MCL的一線治療提供基礎。
參考文獻：
1.J Clin Oncol. 2020 Oct 19;JCO2002287. doi: 10.1200/JCO.20.02287.
2. NCCN臨床實踐指南：B細胞淋巴瘤（2020.V4）.