在已有對治方法的今天，瘧疾對人類的危害已經大大降低。但在歷史長河中，將瘧疾列在蹂躪人類最長時間疾病的榜首可能都不為過。早在公元前二三世紀，古羅馬的文學作品中，已經寫到出現了瘧疾這種周期性疾病。在我國，現存最早的中醫理論著作，成書於先秦時期的《黃帝內經》中也有對瘧疾的詳細記載。
古時人們對這種傳染疾病束手無策，甚至認為是神降於人類的災難。蘇美爾人就認為瘧疾是由瘟疫之神涅伽爾（Nergal）帶來的，古印度人則將這種傳染性和致死率極高的病稱作「疾病之王」。
古希臘的亞歷山大大帝、第一次攻佔羅馬這座「永恆之城」的蠻族西哥特人首領阿拉裡克、文藝復興初期的義大利大詩人但丁均死於瘧疾。在中國的史書上，瘧疾也是一名常客。漢武帝徵伐閩越時，「瘴癘多作，兵未血刃而病死者十二三」；東漢馬援率八千漢軍，南徵交趾，然而「軍吏經瘴疫死者十四五」；清乾隆年間數度進擊緬甸都因瘧疾歡而受挫，有時竟會「及至未戰，士卒死者十已七八」。在宋人陳言編撰的《三因極一病證方論》中，指出了疫瘧的特點：「一歲之間，長幼相若，或染時行，變成寒熱，名曰疫瘧」。
屠呦呦的發現受益於《肘後備急方》
古代醫學無法確定傳染源，古人大多認為瘧疾是通過空氣傳播的。中國古代醫家認為瘧疾由感受瘧邪引起，以惡寒壯熱，發有定時，是多發於夏秋季為特徵的一種傳染性疾病。其中引起瘴瘧的瘧邪亦稱為瘴毒或瘴氣，在我國主要存在於南方，所致疾病較重，易於內犯心神及使人體陰陽極度偏盛。古羅馬人則認為，沼澤溼地中會產生肉眼看不見的微生物，通過口鼻呼吸進入人體，引發瘧疾。義大利語中的「汙濁空氣」（mal』aria），就成了瘧疾的學名Malaria。
古人嘗試了諸多途徑對治瘧疾，但成效寥寥。羅馬名醫蓋倫根據「四體液說」提出，瘧疾是體液不平衡所導致的，採用放血和催瀉療法即可治癒。然而，瘧疾本身就會導致貧血，簡單粗暴的放血只能讓病人死得更快。傳統中醫則認為祛邪截瘧是治療瘧疾的基本原則。在診斷為瘧疾後，即可截瘧。在此基礎上，根據瘧疾證候的不同，分別結合和解表裡、清熱保津、溫陽達邪、清心開竅、化濁開竅、補益氣血等治法進行治療。
相傳起源於神農氏，在東漢時期集結整理成書的《神農本草經》中，最早明確記載了植物常山有治瘧的功效。而此次諾貝爾生理醫學獎獲得者屠呦呦從黃花蒿中發現抗瘧有效提取物，則是受到《肘後備急方》「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之」的啟發。
中國傳統醫學認為瘧疾也分不同種類，除傳統病症的瘧疾，還有寒虐、溫虐、癉虐之分。乾隆年間由太醫吳謙修編的漢醫叢書《醫宗金鑑》中，記錄了「柴胡截瘧飲」一方。該方以小柴胡湯和解表裡，導邪外出；常山、檳榔祛邪截瘧；配合烏梅生津和胃，以減輕常山致吐的副作用。
而針對寒多熱少的寒虐，則有出自於《傷寒論》的「柴胡桂薑湯」。方子以柴胡、黃芩和解表裡，桂枝、乾薑、甘草溫陽達邪，天花粉、牡蠣散結軟堅，可加蜀漆或常山祛邪截瘧。此外，「何人飲」、「達原飲」、「截瘧散」也是中國古代醫家較為常用的藥方。
世界各地醫生的努力仍然沒有減少瘧疾的肆虐。不論在中國還是其他國家，只要當地氣候潮溼炎熱，瘧疾就時常發作。瘧疾不僅種類繁多，且痊癒後病人身體並不產生抗體可以免疫，重複感染瘧疾讓人們一步步走向死亡。
傳教士向康熙獻上金雞納樹
但丁在《神曲·地獄篇》中藉助瘧疾將恐懼描繪得活靈活現：猶如患三日瘧的人臨近寒顫發作時/指甲已經發白/只要一看陰涼兒就渾身打戰/我聽到他對我說的話時就變得這樣/但是羞恥心向我發出他的威脅/這羞恥心使僕人在英明的主人面前變得勇敢。
16世紀開始，隨著新航路開闢，歐洲國家紛紛踏上殖民擴張的進程，當他們腳踩上陌生的熱帶土地時，首先就要面對瘧疾的爪牙。1630年，秘魯總督欽瓊（Chinchón）伯爵的妻子在利馬逗留時患上瘧疾，藥石罔效，眼看就要客死異鄉。幸運的是，伯爵妻子的保健醫生當地的印第安土著會用一種樹皮治療瘧疾，當地人稱之為「生命之樹」。用該樹樹皮熬藥湯後，伯爵夫人最終痊癒。該樹後被命名為金雞納樹（Cinchona）。
康熙帝也曾受益於此，1693年康熙患瘧疾久治不愈，傳教士獻上金雞納樹提煉出的藥物，康熙很快被治癒。由此金雞納樹的特效藥也在中國傳播開來。《本草綱目拾遺》中記錄「……治瘧。澳番（指澳門葡人）相傳。不論何瘧，用金雞勒……一服即愈」。
但金雞納樹並非根本良藥。一是因為種植難度，金雞納樹對生長環境要求極高，不可能普遍栽種；二則是金雞納樹本身有著嚴重的副作用，病人容易出現腹瀉、哮喘、耳鳴、急性溶血。即使治癒了瘧疾，它可能會給病人帶來比瘧疾更致命的副作用。
雖然後有法國醫生Pierre Pelletier和Joseph Caventou在1820年提純出了樹皮中的有效抗瘧成分——奎寧，但人們依然在探究瘧疾的根本發病原因。
1717年，義大利醫生喬瓦尼·馮裡亞·蘭錫西最先指出，瘧疾總是流行在蚊子繁多的潮溼沼澤地區，而在排水之後就會一度絕跡，這一現象表明，致病的毒性也許就是蚊子傳播的。1888年，法國軍醫拉佛朗在非洲瘧疾患者血液的紅細胞中發現瘧原蟲。1897年，英國生物學家羅斯（Ronald ross）在印度發現按蚊體內瘧原蟲的合子，並闡明了人體內與蚊體內瘧原蟲的發育史以及瘧疾的傳播方式，羅斯因此獲得1902年的諾貝爾生理學或醫學獎。