2019年6月29日訊/
生物谷BIOON/---細胞因子是免疫細胞釋放的用於彼此間溝通的小蛋白。它們作為一種潛在的癌症治療手段已被研究了一段時間。然而,儘管細胞因子具有已知的效力和與其他免疫療法一起使用的潛力,但是它們尚未被成功地開發成一種有效的癌症療法。這是因為細胞因子對健康組織和
腫瘤都有很高的毒性,這就使得它們不適合用於全身治療。
將細胞因子直接注射到腫瘤本身可能能提供一種將它們的療效限制在
腫瘤中而不會影響健康組織的方法,但是之前的嘗試已導致這些蛋白在幾分鐘內從癌變組織中洩漏出來,並進入人體循環。
如今,在一項新的研究中,來自美國麻省理工學院科赫綜合癌症研究所的研究人員開發出一種新技術:通過添加一種結合到腫瘤組織上的類似尼龍搭扣(Velcro)的蛋白來阻止細胞因子一旦被注入腫瘤中就會發生的逃逸。通過這種方式,他們希望限制細胞因子對健康組織造成的傷害,同時延長它們攻擊
腫瘤的能力。相關研究結果發表在2019年6月26日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為「Anchoring of intratumorally administered cytokines to collagen safely potentiates systemic cancer immunotherapy」。論文通訊作者為麻省理工學院化學工程教授、生物工程教授Dane Wittrup。
圖片來自Noor Momin and Felice Frankel。
為了開發這種技術,這些研究人員首先研究了在
腫瘤中發現的不同蛋白,以便找到一種可以用作細胞因子治療靶點的蛋白。他們選擇了在實體瘤中大量表達的膠原蛋白。他們隨後進行了廣泛的文獻檢索,以找到有效結合膠原蛋白的蛋白。他們發現了一種稱為lumican的膠原蛋白結合蛋白,然後將這種蛋白附著在細胞因子上。
論文第一作者、Wittrup實驗室研究生Noor Momin說道,「當我們在
腫瘤內注射這種結合膠原蛋白的細胞因子時,我們不必擔心在身體其他部位發現的膠原蛋白;我們僅需確保我們有一種與膠原蛋白緊密結合的蛋白。」
為了測試這種治療方法,這些研究人員使用了兩種已知的刺激和擴大免疫細胞反應的細胞因子。此外,還已知這兩種細胞因子---白細胞介素-2(IL-2)和白細胞介素-12(IL-12)---與其他的免疫療法很好地聯合使用。
雖然IL-2已獲得美國食品藥品管理局(
FDA)的批准,但是它的嚴重副作用迄今已阻止了它的臨床應用。同時,由於嚴重的毒副作用,IL-12療法尚未進入3期
臨床試驗。
這些研究人員通過將這兩種不同的細胞因子注射到小鼠的腫瘤中來測試它們的治療效果。為了讓這種測試更具挑戰性,他們選擇了一種相比於其他的
腫瘤類型含有相對少量膠原蛋白的
黑色素瘤。隨後,他們比較了單獨給予這些細胞因子和注射與結合膠原蛋白的lumican附著在一起的細胞因子的效果。
Momin說道,「此外,這兩種細胞因子治療還與一種全身治療方法---比如
腫瘤靶向抗體、疫苗、免疫檢查點阻斷藥物或嵌合抗原受體(CAR)-T細胞療法---一起給予,正如我們想要展示的那樣,這將會反映細胞因子與許多不同的免疫治療方法聯合使用的潛力。」
這些研究人員發現,當任何一種細胞因子治療單獨給予時,這些小鼠無法存活。一種細胞因子治療與其他的免疫治療方法的聯合使用可略加提高這些存活率,但是當細胞因子與結合膠原蛋白的lumican一起給予時,他們發現90%以上的小鼠存活下來。
Momin說道,「因此,我們能夠證實這些聯合使用具有協同作用,它們可以很好地協同發揮功能,而且與lumican附著在一起的細胞因子確實有助於實現這些聯合使用的全部益處。」
更重要的是,讓細胞因子與lumican附著在一起消除了僅使用細胞因子治療時帶來的毒副作用問題。
Momin說,這些研究人員如今計劃進一步開展研究工作以便改進這種技術,並探究可以與結合膠原蛋白的lumican聯合使用的其他治療方法。
Momin說,最終,他們希望這項研究能夠鼓勵科學家們考慮將膠原蛋白結合用於癌症治療。「我們希望這篇論文能夠證實膠原蛋白結合對所有實體瘤的許多不同療法都是非常有益的。」(生物谷 Bioon.com)
參考資料:N. Momin el al. Anchoring of intratumorally administered cytokines to collagen safely potentiates systemic cancer immunotherapy. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw2614.