國立中央大學位於玄武區四牌樓2號。其前身三江師範學堂，是張之洞署理兩江總督時於1902年創立的。不久，一分為二，分別改名為兩江師範學堂和南京高等師範學校。1921年，在南京高等師範學校（簡稱南高）基礎上建立起東南大學，它是南京最早的國立綜合性大學。1927年，改名為第四中山大學。1928年2月，更名為江蘇大學；同年5月，又改名為國立中央大學。四牌樓本部設有文學院、理學院、法學院、工學院和教育學院；丁家橋分部設有醫學院和農學院。
國立中央大學的建築都是在1921年東南大學成立後建造的。這所由中國人創辦的大學，明顯受到西方建築史上折衷主義復古思潮的影響，用西洋古典建築式樣的建築外殼去包裝具有現代特點的使用空間，以此來顯示悠久的歷史和雄厚的經濟實力。
1919年，著名教育家郭秉文接任南京高等師範學校校長一職，1921年，創建東南大學。由於南高的校舍基本上都是沿用歷經兵災的兩江師範學堂舊房，計有一字房、教習房和平房齋舍，這些校舍不僅破舊，而且難以適應學校發展的需要。於是，郭秉文聘請杭州之江大學的建築師韋爾遜先生到東南大學兼任校舍建築股股長，經過實地察看地形後，擬訂通盤規劃，決定校舍建築以四牌樓為中心，次第向四周輻射，按急緩輕重，分期實施。並請上海東南建築公司繪具總圖。根據這一規劃，校園內圖書館、體育館、學生宿舍、科學館等建築相繼落成。1927年，國民政府定都南京後，除了對這些建築進行維修改造外，又建起了校園南大門、大禮堂、生物館、牙科醫院等建築，形成排列有序、錯落有致的建築群。這些建築，基本上呈對稱布局，從南大門至大禮堂形成一條中軸線，其他的建築物依次排列在中軸線的兩側。現根據建築物的排列秩序，依次作一介紹。
南大門（現為東南大學正門）：它是校園的主要出入口。門樓由楊廷寶設計，建於1933年。門樓由三開間的四組方柱和梁枋組成，外形採用簡化的西方古典建築式樣，簡潔大方。它與大禮堂、圖書館等建築群的風格一致。
大禮堂（現為東南大學大禮堂）：位於東南大學校園中央，與南大門在同一條中軸線上。它是原中央大學校長張乃燕（1928-1930年在任）於1930年3月28日動工興建的，後因經費困難而停工。1930年至1931年，朱家驊（1930-1931年在任）任中央大學校長，他利用在國民政府中的地位和影響，以召開國民會議的名義，獲得國民政府的撥款。此後，由建築系盧毓駿教授主持續建，1931年4月底竣工。
大禮堂由英國公和打洋行（Parmer＆Tarner Architects）設計，新金記康號營造廠承包建造。建築物佔地面積2026平方米，建築面積4320平方米，鋼筋混凝土結構，共三層，屬歐洲文藝復興時期的古典式建築風格。正門朝南，門廳立面上部為四根愛奧尼亞式列柱。大禮堂頂部為鋼結構穹隆頂，高34米，外部如球體狀，用青銅薄板覆蓋，自然鏽蝕的銅綠形成一層保護膜，在灰白色的建築主體映襯下，顯得分外耀眼。球體頂部建有八邊形採光窗。大禮堂內設有觀眾席三層，2300座席；觀眾廳南面為寬大的門廳，北部為巨型講臺。廳外部四周有水磨石迴廊。1965年，在大禮堂東西兩翼加建三層教學樓兩座，與大禮堂對稱。擴建的教學樓是由著名建築學家楊廷寶設計，建築物佔地面積848平方米，建築面積2544平方米。近年來，東南大學又對大禮堂和兩翼教學樓進行了修繕和改建。這座矗立在校園中心的大禮堂，以其雄偉莊嚴和別具一格的造型，在眾多的校園建築中獨具特色，成為東南大學的標誌性建築之一。
圖書館（現為東南大學圖書館）：位於大禮堂的西南側。1919-1925年，郭秉文任職東南大學校長期間，得知原江蘇督軍李純自殺前所立遺囑，將遺產的一部分捐給南開大學建造八裡臺校舍。幹是，他便勸說繼任督軍齊燮元獨資捐建東南大學圖書館，將好事辦在生前，獲得齊燮元的首肯。圖書館由外國人帕斯長爾（Jousseume Poscal）設計，1922年1月4日與體育館同時舉行奠基典禮，1924年建成。建館及配套設備共花費16萬元。圖書館落成後，以齊燮元之父齊孟芳之名，命名為「孟芳圖書館」，並請張謇題寫館名。圖書館平面呈倒「T」字形，地丘二層，局部地下一層，正中為主要入口門廳，前部兩層為辦公和閱覽室，後部為書庫。內部為鋼筋混凝土結構，外部採用標準的愛奧尼亞式柱廊、山花、簷部等西方古典形式構圖，並用仿石材構造的水刷石粉面，整個建築造型十分嚴謹，比例勻稱，細部裝飾精美，是南京地區最為地道的愛奧尼亞式建築。1933年10月進行了擴建。擴建工程由基泰工程司關頌聲、朱彬、楊廷寶三位建築師設計，張裕泰營造廠承建，總建築面積3813平方米，其中擴建面積1305平方米。在原館兩側加建閱覽室，背後擴建書庫，使平面成「日」字形，留有內部小院兩個，以利通風採光。擴建設計注意新舊建築風格協調統一。
生物館（現為東南大學中大院）：在大禮堂的東南側。建於1929年，由李宗侃建築師設計，上海金祥記營造廠承建。佔地面積1350平方米，建築面積4049平方米（包括1957年由楊廷寶設計後加建的兩翼繪圖教室面積）。立面造型與圖書館相似。坐北朝南，正面為愛奧尼亞柱式門廊，門廊上部牆面裝飾有史前恐龍圖案。
科學館（現為東南大學健雄院）：1922年，美國洛克菲勒基金會中國醫藥部擬在中國科學力量最強的大學建造一座科學館，請美國國際教育會東方部主任孟祿博士為代表，會同協和醫院韋爾遜教授到有關大學調查。調查結果認為東南大學科研力量居全國之首。1923年，東南大學主樓口字房遭火災。經校董會、洛克菲勒基金會等幾方面協商，決定在口字房舊址建造科學館。科學館於1924年動工。因江浙戰爭和校長易人的影響，利學館至1927年才落成。落成後，洛克菲勒基金會又捐助儀器設備費5萬美元。
科學館佔地面積1748平方米，建築面積5343平方米。上海東南建築公司設計，三合興營造廠承建。磚木結構，中部四層，兩翼三層，地下室一層。坡屋頂，屋頂建有老虎窗。入口處建有高大雨篷，雨篷用西方古典風格的立柱支撐。大門為拱券形，大樓中部設有東西向的內廊。
中央大學醫學院附屬牙科醫院（現為東南大學金陵院）：在校園的東北角，坐西朝東。建於1936年，由基泰工程司楊廷寶設計，三合興營造廠承建。採用磚牆承重，混凝土梁板結構，高三層，平面為「T」字形，佔地面積1189平方米，建築面積3566平方米，主要入口處朝東，建有寬大的門套，內部主要為教室、實驗室和牙科診療室。整幢建築物造型簡潔，美觀實用。
體育館（現為東南大學體育館）：位於校園西北角，大操場的西側。1922年1月4日與圖書館同時舉行開工奠基典禮。磚木結構，高三層，坐西朝東，南北對稱。鋼組合屋架，木樓地板。佔地面積1185.16平方米，建築面積2316.92平方米。入口處門廊採用西方古典柱式。屋面為紅色鐵皮覆蓋。
工藝實習場（現為住宅）：位於大操場的北側。建於1918年。坐北朝南，磚木結構，高二層，面闊十二開間，進深三間，東西對稱。平屋頂，牆壁用明代城牆磚砌造。西門楣上刻有「工藝實習場」五個楷書繁體字。在這幢房屋的西南角牆壁上，鑲嵌有一塊石碑，上刻「南京高等師範學校工場立礎紀念民國七年十月建」二十一個楷書繁體字樣。
此外，在校園東部的文昌橋，還建有多幢學生宿舍和食堂。這些建築物，是當年的中央大學工學院院長、中大復員委員會工程組主任劉敦楨與建築系教師張鏞森、高乃驄、陳乾等人設計建造的。建造時間是1945年抗戰勝利之後。
國立中央大學成立前後，學校匯集了一大批全國一流的專家和學者。中國文學方面有黃侃、王伯伉、胡小石、吳梅、陳中凡；西洋文學方面有梅光迪、吳宓；數學方面有熊慶來、何魯；化學方面有張子高、孫洪芬；生物方面有秉志、胡光煒、錢崇澎；物理方面有胡剛復；歷史方面有柳詒徵；哲學方面有湯用彤；教育心理學方面有陳鶴琴；藝術方面有徐悲鴻、陳之佛；地理地質方面有竺可楨等等......另外還有陶行知、楊杏佛等著名人物。國內外著名的學者梁啓超、泰戈爾、杜威、羅素等人都曾應邀到校講學。
1924年4月20日，印度文豪泰戈爾來東南大學演講，轟動南京城。當時由著名詩人徐志摩當翻譯。前來東大體育館內聽講的聽眾濟濟一堂，氣氛熱烈。泰戈爾說：「近世文明，專尚物質，並不為貴。亞洲民族，中印兩國，自有最可貴之固有文明，發揚而光大之，實中印兩國之大幸，亦全世界之福。」
在中央大學，曾經發生過一系列重大事件。
1931年5月5日——孫中山就任非常大總統紀念日，國民政府第一屆國民會議在人禮堂正式開幕。447位國民會議代表、44位國民黨黨政要員，以及近千名新聞記者和各方面人士參加了開幕式。蔣介石在開幕式上致詞，張學良因支持蔣介石打敗閻錫山和馮玉祥而被視為這次會議的上賓。從8日至17日，國民會議共舉行了8次全體大會，討論通過了《中華民國訓政時期約法》、《實業建沒程序案》、《政治總報告決議案》、《剿滅赤匪報告案》等幾十項議案。會議於17日宣布閉幕。據擔任這次國民會議警衛官卞稚珊回憶：當時中央大學大禮堂主席臺下，構築有鋼筋水泥的地下室，地下室內布置有一個中隊的官兵擔任警戒；主席臺的頂部設有瞭望臺，有鋼筋水泥的掩蔽體，東西南北各置有一挺重機槍。會場內各要道有全副武裝的崗警，各進口有門警，轉彎抹角處有暗探。會場外附近街道有騎巡、車巡隊分段巡邏。主席臺上和蔣介石、張學良的休息室完全由蔣介石的侍衛隊把守，除持有特許證外，任何人不許進入。
「九·一八事變」後，南京愛國學生的救亡運動迅速高漲。9月22日，中大禮堂門口車水馬龍，冠蓋雲集，蔣介石、戴季陶、朱家驊等國民黨中央委員來此開會。學生們聞訊後，聚集在大禮堂門前，要求蔣介石出見請願學生。過了好久，蔣介石才從大禮堂內走出來，立在大禮堂門口臺階上和學生見面，並針對「九·一八事變」，說了諸如中央已有最後決心，保存民族生存，寧為玉碎，共赴國難之內冠冕堂皇的話。9月22日下午，中大學生在大禮堂成立了中大學生抗日救國會。
1935年12月，北平學生為要求抗日、免遭亡國奴命運，抗議國民政府的賣國行徑，於9日、16日連續兩次遊行示威，遭到當局的鎮壓。12月17日晚7時，在中大禮堂召開了南京大中學校學生代表大會，到會學生代表兩千餘人。會議決定於18日午後1時，舉行南京大中學生聯合大請願，要求國民黨當局「懲辦華北任意摧殘學生運動之官吏」、「開放言論」、「反對華北自治」、「釋放北平被捕同學」等。
1937年，日軍佔領南京後，民國最高學府國立中央大學被日軍用作陸軍醫院，學校大門口懸掛上寫有「ひゃぅどぅぶだぃ」的日文招牌，大禮堂頂部被塗抹上巨大的白底紅十字，教室內放滿了日式榻榻米病床。學校大門口有日軍警衛站崗。普日莘莘學子求學之地，淪落為侵略軍治病療傷之所。
抗戰勝利後，國立中央大學校舍基本沒有遭到破壞，只是校舍內的辦公、教學用具蕩然無存。1946年，學校師生回校複課。南京解放後，國立中央大學改名為國立南京大學：1952年院系調整時，更名為南京工學院。1989年，恢復東南大學舊名。
1991年，國立中央大學建築群被國家建設部、國家文物局評為近代優秀建築，1992年又被列為南京市文物保護單位。2006年，國立中央大學舊址被國務院列為全國重點文物保護單位。