人體真的很奇妙。
誰能想到，胸骨後面的一個小小腺體，竟然潛藏著防止孕婦流產和妊娠期糖尿病的作用。
前不久，來自奧地利科學院IMBA和瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員，在頂級期刊《自然》發表重要研究成果[1]。
他們首次發現，在妊娠期間，雌性動物產生的性激素會調節胸腺產生調節性T細胞（Treg），促進胎盤中存在更多的Treg，避免母體的免疫系統攻擊胎兒，降低流產風險。
此外，性激素調節胸腺產生的Treg還會進入母體的脂肪組織，抑制炎症，預防妊娠期糖尿病的發生。
研究人員表示，他們的這個發現在一定程度上解開了「免疫系統如何適應懷孕的」這一困擾學界數十年的難題。
▲ 本研究論文首頁截圖
孕育生命是世間最神奇的事情之一。
胎兒作為生長在母親體內的外來物質，究竟是如何與母體共處，尤其是如何避免了母體免疫系統攻擊的？
數十年來，上面的問題一直困擾著科學家[2]。
實際上，科學家們也不是沒有任何頭緒。例如，科學家早就觀察到，在妊娠期間胸腺會發生明顯地變化[3]。然而，這種變化背後的分子機制，以及對妊娠的重要性，目前仍知之甚少。
Magdalena Paolino和Josef M. Penninger領銜的研究團隊，決定解開背後謎團。
他們在查閱大量資料之後發現，在女性性激素的調控下，核因子-κB受體活化因子（RANK）及其配體RANKL等，會調節妊娠期骨重塑和哺乳期乳腺的發育[4，5]。
在胸腺中，RANK信號調節表達AIRE和CD80的髓質胸腺上皮細胞（mTECs）的成熟[6]，而這與胸腺Treg細胞的發育有關[7]。
因此，他們推測：妊娠期間性激素的水平的變化，通過RANK促進胸腺形成Treg細胞，調節妊娠期間的免疫適應性。
▲ Magdalena Paolino: Ragnar Sderberg Foundation
為了驗證他們的猜測，Paolino和她的同事先觀察了Rank基因正常的雌性小鼠，發現Rank和Aire mRNA水平在懷孕期間上調，懷孕的雌性小鼠顯示出AIRE+ mTECs的數量增加。
隨後，Paolino團隊通過雜交的方式獲得了Rank基因缺失的雌性小鼠。初步分析結果表明，處於非妊娠期的Rank基因缺失雌性小鼠，胸腺上皮細胞成熟mTECs的數量明顯減少，胸腺結構、胸腺細胞或Treg細胞的發育沒有受到顯著的影響。
不過，mTECs中RANK表達的缺失會損害妊娠期間胸腺Treg細胞的擴張。
▲ Treg細胞的擴張受損
進一步分析顯示，是卵巢分泌的孕酮通過作用於表達RANK的mTECs，誘導胸腺Treg細胞發育。
既然如此，那麼胸腺中的RANK調節Treg細胞擴張，究竟是如何影響妊娠的呢？
Paolino和她的同事首先觀察到：非妊娠和妊娠中晚期的野生型雌性小鼠和Rank缺失的雌性小鼠脾臟中的Treg細胞，以及CD4+和CD8+T細胞的數量和抑制活性相似，而且妊娠期間Rank基因缺失雌性小鼠沒有表現出明顯的自身免疫症狀。
不過，無論是在人類還是小鼠中，健康的妊娠都與胎盤中Treg細胞的積累有關[8，9]。觀察小鼠胎盤中Treg細胞的數量，發現了明顯的差異：來自Rank基因缺失的母鼠胎盤中Treg細胞數量顯著較低，尤其是胸腺來源的Treg細胞。
RNA測序還發現，與野生型小鼠相比，Rank基因缺失的母鼠胎盤中Treg細胞表現出不同的基因表達，其中與異體移植排斥和炎症反應相關的基因顯著過表達。相對應的，Rank基因缺失的母鼠胎兒損失率是野生型的3倍。
▲ 胎兒損失情況的比較
按說研究到此處已經可以結束了。因為我們已經知道，是卵巢分泌的孕酮進入胸腺，通過作用於表達RANK的mTECs，誘導胸腺Treg細胞發育，這些來自於胸腺的Treg細胞進入胎盤，抑制了母體對胎兒的免疫排斥。
不過，Paolino和她的同事觀察了一下Rank基因缺失母鼠生出的小耗子鼠，有了一個讓她們意外的發現：無論小耗子的性別、Rank雜合度或兄弟姐妹有幾個，這些小耗子明顯比Rank基因正常母鼠生出的小耗子重。
這可是人類妊娠糖尿病的標誌[10]。
▲ 小耗子的體重比較
注意到這個現象之後，Paolino和她的同事迅速檢測了懷孕的Rank基因缺失雌性小鼠的生化指標，發現它們的胎盤中葡萄糖水平較高，血清中血糖和胰島素水平較高，而沒有懷孕的此類小鼠沒有這個現象。
那這個妊娠糖尿病現象是不是也與上面的發現有關呢？畢竟之前對雄性小鼠的研究表明，Treg細胞可以通過調節內臟白色脂肪組織（VAT）的炎症來改變葡萄糖穩態[11-13]。
巧的是，在妊娠期間，Paolino和她的同事確實只在Rank基因正常的小鼠中觀察到VAT中胸腺Treg細胞的積累，而Rank基因缺失的母鼠則沒有。
基於以上發現，Paolino認為Rank在胸腺上皮細胞中的失活，會導致懷孕雌性小鼠VAT中Treg細胞積累受損，葡萄糖攝取減少，並與妊娠期葡萄糖不耐受性增加和幼崽較大有關。
▲ Josef Penninger: IMBA/Tkadletz
為了證明胸腺Treg細胞擴增與母體代謝和胎兒損失的因果關係，Paolino和她的同事又做了一個Treg移植實驗。結果顯示，移植來自野生型小鼠胸腺的Treg細胞之後，Rank基因缺失母鼠身上出現的不良症狀都恢復了。
也就是說，恢復胎盤中胸腺來源的Treg細胞，可以防止Rank基因缺失母鼠流產、VAT炎症、妊娠葡萄糖不耐受症和巨大胎兒形成。
▲ 移植Treg細胞的效果
考慮到在人類中，妊娠期糖尿病婦女所生的孩子可能會出現長期的健康併發症，如易患葡萄糖不耐受症和肥胖症等[14，15]。Paolino和她的同事又追蹤了Rank基因缺失母鼠所生後代的命運，證實此類母鼠後代也深受影響。
在研究的最後，Paolino團隊在一項臨床隊列研究中，探索了患有妊娠糖尿病女性的Treg細胞是否也發生了改變。正如預期的那樣，妊娠糖尿病婦女胎盤中的Treg細胞數量減少，無論飲食或胰島素治療情況如何。
這個臨床數據研究也表明，胎盤中Treg細胞數量減少確實也與人類妊娠糖尿病相關。
「我們多年來的工作不僅發現妊娠激素通過RANK調控胸腺，而且發現了一個新的範式功能：胸腺不僅改變了母親的免疫系統以允許胎兒形成，而且還控制了母親的代謝健康，」Josef Penninger說[2]。
總的來說，Paolino和Penninger領銜的研究讓我們對胸腺有了新的認知，將它與流產和妊娠期糖尿病聯繫起來。後續還需要更多的研究，在這項研究成果的基礎上，尋找有效的幹預和治療措施。
參考文獻：
[1].Paolino M, Koglgruber R, Cronin S J F, et al. RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy[J]. Nature, 2020: 1-6.
[2].https://news.ki.se/new-research-highlights-the-importance-of-the-thymus-in-successful-pregnancies
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本文作者 | BioTalker
不明原因流產的原因，又找到了一個