突變基因在發育過程中發揮作用時間被確定

2021-01-13 科學網

 

來自以色列希伯來大學（The Hebrew University）Silberman生命科學研究院（Silberman Institute of Life Science）、拖拉維亞大學（Tel Aviv University）的研究人員利用一組攜帶有脆性X症候群（Fragile X syndrome）突變的胚胎幹細胞確定了突變的基因在發育過程中發揮作用的時間，這一研究成果11月15日發表在《細胞－幹細胞》（Cell Stem Cell）上。

 

這是首次利用從患有遺傳失序症的胚胎中獲得的幹細胞研究發現，早期胚胎發育過程中突變基因能正常行使功能，但是這一功能會被細胞分化終止，這一研究成果說明幹細胞研究也許能用於動物模型不能進行的，疾病發生機制的研究。

 

希伯來大學的Rachel Eiges表示，這項研究「提出了（人類胚胎幹細胞）作為一種研究早期人類胚胎發育的模式系統的價值」，「我們發現這可以作為一種強有力的工具分析特殊發育事件中一個特異突變的作用，這將有助於完成其它研究無法達到的目的。」

 

脆性X症候群是最常見的腦發育延遲遺傳性疾病，屬於X-連鎖隱性遺傳病，發病率在男性為1/4000，女性為1/8000。脆性X症候群的分子遺傳學基礎是在本病的致病基因FMR-1的5』UTR有一個不穩定的多態性位點CGG重複序列。在正常人中，重複次數為5-60，而在病人中重複次數可能達到230次以上，而女性攜帶者和正常男性後代通常插入為帶有60-200個重複序列的前突變。除此標誌性的擴增外，全突變還包括緊鄰FMR-1基因的區域有異常的甲基化。

 

但是由於這種失序症的動物模型和分子模型都無法概括出胚胎發育過程中，這個分子過程是如何發生的，因此研究人員無法確定這個突變是如何，以及什麼時候擾亂基因的功能。

 

為了解答這個疑問，Eiges研究小組實驗設計獲得了一組攜帶有脆性X症候群突變（通過植入前遺傳學診斷(preimplantation genetic diagnosis，PGD)確認）的人類胚胎幹細胞系，通過RT－PCR和Westen Blot分析，他們發現這些未分化的幹細胞會轉錄出脆性X基因，產生FMR蛋白，但是當細胞被誘導分化的時候，FMR1 mRNA和FMR蛋白水平都會大幅下降，這說明分化對於啟動沉默這個突變和引起疾病的症狀都是必要的。

 

進一步的實驗表明這個啟動過程屬於翻譯後修飾：染色體結構中的一個蛋白（之前研究認為在沉默基因方面起作用）在未分化的幹細胞中未甲基化，但是在分化之後就被甲基化了。甲基化將FMR1基因區域的染色質濃縮了，從而組織了轉錄。

 

Eiges說，「這一發現證明FMR1的失活是一個多步驟過程，是由分化調控和啟動的。」

 

美國生物科技集團先進細胞技術公司（Advanced Cell Technology）的Robert Lanza認為，「顯然，像這樣的幹細胞系能幫助科學家們發現人類遺傳失序症的機制，並且也許未來將能發展出一種新的診斷治療以及幹預治療的方法」。

 

波士頓兒童醫院的M. William Lensch也認為這項研究「令人激動」，但是他也提到目前聯邦資助幹細胞研究的限制，即禁止製造新的幹細胞系，這也許會阻遏這一研究，「這項研究不能在美國進行，除非它完全由私人資助。」（來源：生物通）

 

 （《細胞－幹細胞》（

Cell Stem Cell

），Vol 1, 568-577，Rachel Eiges，Dalit Ben-Yosef）

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