一文讀懂腸道菌與飲食及個體化營養

導讀

2019年9月20日，《Nature Reviews Microbiology》刊登了一篇題為《Diet–microbiota interactions and personalized nutrition（飲食-微生物群相互作用和個性化營養）》的重磅綜述，全面總結了飲食-微生物群相互作用的最新進展，並對如何利用這種相互作用來制定個性化的營養提出了建議。

對於關注營養學，尤其是關注個性化營養及宿主疾病的健康的人來說，非常有參考意義。

本文包括以下內容：

飲食、微生物和宿主的相互作用

飲食如何影響微生物群？

微生物如何影響宿主生理？

如何設計一份個性化營養飲食？

如何預測飲食幹預的效果？

讓我們把時鐘撥回2015年。

以色列魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）的科學家們正在進行一項「有些瘋狂」的實驗——追蹤800人的飲食狀況及連續一周的血糖變化（每5分鐘測量一次）。

最終，他們拿到了46898頓餐食記錄和150多萬次的血糖測量數據。

通過對這些數據進行分析，他們發現了一些有意思的現象：不同的人在吃了同一種食物後，血糖變化可能並不完全一樣，甚至可能截然相反。

比如，有人吃了壽司，可能血糖沒有任何反應，而吃了冰激凌卻會血糖猛增；同樣的食物在另一部分人身上卻是相反的結果。

換句話說，對於不同的人來說，「健康食物」和「不健康食物」可能是同一種。

在我們的生活中還有更極端的例子，不知道你的身邊是不是也有「吃炸雞喝飲料也不胖」和「喝水都長胖」的朋友呢？

為什麼同樣的食物會帶來不同的結果？是什麼影響了每個人對食物反應呢？

帶著這些疑問，當時研究人員設計了一種全新的機器學習算法——這種算法能夠結合受試者的血液參數、飲食習慣、人體測量、身體活動和以及在這個800人的隊列中測量到腸道微生物群等不同緯度的數據，來預測個人餐後血糖以及用餐者對飲食的反應。

隨後，他們在另外100人身上驗證這個算法的準確性。結果表明，基於微生物群特徵不僅能夠準確預測餐後血糖變化，而且針對微生物群的短期飲食幹預，也展現出了改善餐後血糖升高及其相關代謝的能力。

關於這個研究，還有一個更詳細的視頻，感興趣的朋友朋友可以看看（視頻時長為5分26秒）

如今，四年過去了，有關飲食和腸道微生物相互影響的研究早已不只是局限在血糖一個指標上，通過個體化營養來重塑宿主-微生物群的相互作用，為很多疾病控制和預防都提供了新的幹預和治療途徑。

01

飲食、微生物和宿主的相互作用

總的來說，我們對飲食的反應——如，血糖有沒有快速升高，有沒有「食物中毒」或「食物過敏」等，主要取決於三個因素的共同作用：

飲食：包括飲食成、用餐時間及規律等；

微生物群；

宿主的生理學和新陳代謝。

其中，飲食是決定微生物群組成的最關鍵因素之一；也是最易於幹預的因素。飲食幹預（個性化營養）本質則是通過飲食來改變/影響腸道微生物的組成，使其從與疾病相關的狀態轉變成一種更健康更穩定的狀態。

個性化微生物群和宿主對飲食的反應

但另一方面，飲食幹預引起的宿主新陳代謝的變化也是因人而異的，這種異質性除了來自宿主生理外，還來自獨特的微生物群特徵。

例如，在不同的健康受試者中，攝入全穀類食物引起抗炎反應和血糖變化並不是完全一樣的，血液 IL-6水平改善較大的受試者，其糞便中的Dialister水平較高、Coriobacteriaceae specie水平較低，而餐後血糖和胰島素反應則與E. rectale有關。

值得一提的是，一項今年6月開展的大型雙胞胎研究（OR19-06-19）發現，即使是基因相似的雙胞胎對同一餐的反應也是不同的，其餐後反應餐後反應（血糖、胰島素和血脂）具有高度個體差異性。

這表明，非遺傳因素，包括腸道微生物群、宿主新陳代謝、進食時間、營養成分和運動，在決定對食物的反應中起著重要作用。 該研究也進一步支持了一個觀點：即為了在不同的個體中實現相同的結果，需要採用個性化的飲食方法。

02

飲食如何影響微生物群？

幾項以人口為基礎的研究表明，飲食決定個體間微生物差異的主要原因之一。

隨著飲食變化，腸道菌群的動態變化。a圖為包括季節性、晝夜節律性和間歇性禁食在內的因素對腸道微生物群的組成和功能的塑造。b圖為西方飲食模式引起的腸道菌群組成和功能發生顯著變化，包括α-多樣性的減少（個體腸道微生物群的豐富程度）和β-多樣性（個體間腸道微生物群的多樣性）的增加，以及Prevotella和Treponema的減少甚至消失，丁酸鹽水平降低

具體來說，飲食對微生物的影響主要包括以下幾個方面：

1）飲食的季節性變化

儘管現代生活的便利已經在一定程度上消除了飲食的季節性影響，但對於大多數人來說（尤其是保持傳統化生活的人），飲食的季節性影響依然存在，並且顯著的影響了腸道微生物。

一個比較典型的例子是，在夏季更多人傾向於清淡的飲食或者是攝入更多的蔬果，而隨著膳食纖維攝入的增加，腸道中能夠消化複雜碳水化合物的Actinobacteria菌的比例也會更高。

又如，在坦尚尼亞，季節可以分為雨季和旱季。

對於當地的狩獵群體（Hadza）來說，他們的飲食也會隨之出線季節性的變化，即雨季時他們會攝入更多的漿果和蜂蜜，在旱季則是以狩獵為主。

與之對應的，雨季時他們的腸道微生物中Bacteroidetes要比旱季時少得多；且腸道微生物組能夠編碼植物、動物和粘蛋白碳水化合物活性酶（CAZymes）的基因表達也大大減少了。

2）飲食的城市化

城市化飲食已被發現與微生物的城市化與組成變化、多樣性喪失以及特定物種的喪失有關。

還是上一章節中提到的生活在坦尚尼亞的Hadza群體，他們主要是以生食或者未（深）加工食物為主，因此，已經有多項研究提到他們的腸道微生物多樣性要遠高於飲食以商業化農產品（commercial agricultural products）為主的西方人群。

值得注意的是，當飲食模式從相對原始的形態轉化為典型的西式飲食時，腸道菌也會相應變化。一項研究關注了從發展中國家移民到美國的群體，結果顯示，當他們移民到美國6-9個月後，腸道中「西方菌」Bacteroides已經大量取代「非西方菌」Prevotella。

這一變化與城市和農村人群的菌群特徵是幾乎吻合的：農村化飲食下，菌群中更多的是聚集擬桿菌門（包括Prevotella和Xylanibacter)，而Firmicutes的豐度較低。

此外，城市化還與抗生素的使用、汙染和改善衛生狀況有關，這些因素共同導致了個體間的腸道微生物差異。

3）飲食的成分差異

飲食中包括脂肪、蛋白質和碳水化合物在內的大量營養素的變化，會導致人體腸道微生物群發生重大變化。

多項人類幹預研究已經證實，由飲食引起的腸道相關微生物群落的改變可以以一種快速和可重複的方式發生。

簡單來說，即使是短期的飲食（極端）變化已經足以改變微生物組。

在人工飼養的小鼠中，當小鼠的飲食從「低脂肪、富含植物多糖型」轉變為「高脂肪、高糖型」後，僅僅一天時間，小鼠的微生物群落結構和代謝途徑就已經發生了改變。

3.1 脂肪

膳食脂肪會顯著影響腸道微生物群的組成和功能，進而影響宿主的新陳代謝。具體來說，高飽和脂肪和低纖維飲食在小鼠中導致了Bacteroidetes減少，Firmicutes和 Proteobacteria的增加；且小鼠體內脂肪百分比的增加Lactococcus和Allobaculum正相關，而與Akkermansia菌呈負相關。

值得注意的是，由於已知的飲食組成和複雜性的差異，脂肪在齧齒動物和人類中引起的代謝紊亂和微生物組組成變化是有所差異的，這也是將這些研究成果轉化到人類中時的局限所在。

3.2 蛋白質

與脂肪一樣，食物中的蛋白質含量也會影響腸道微生物群的組成，但個體間的微生物組成和數量方面存在很大差異。其中，α-多樣性（個體腸道微生物群的豐富程度）可作為預測健康受試者在短期食用不同蛋白質來源後微生物群組成變化程度的指標。

在人類中，長期攝入富含動物蛋白的飲食與擬桿菌腸型（Bacteroides enterotype）有關；而短期富含動物蛋白的飲食則會持續增加耐受膽汁酸的細菌數量，包括Alistipes, Bilophila和Bacteroides，同時，還會減少糖酵解微生物（saccharolytic microorganisms）的數量，包括Roseburia, Eubacterium rectale 和Ruminococcus bromii。

而以糖化豌豆蛋白質為主的植物蛋白飲食，則會顯著提高人體共生菌lactobacilli和bifidobacteria水平，並增加短鏈脂肪酸的產量。

3.3 碳水化合物

在諸多營養素中，碳水化合物對腸道微生物群的影響是最複雜的，不同類型和數量的碳水化合物對於人類微生物的影響具有高度的異質性。已有證據表明，通過控制碳水化合物的特定類型，能夠達到選擇或消滅特定的細菌種類的目的。

比如，在人類中，長期食用複合碳水化合物已被證實會促進Prevotella生長；bifidobacteria則偏愛降解小麥和其他穀物中的阿拉伯木聚糖，當飲食中的穀物減少，它也會相應減少。

在超重人群中，富含不可消化碳水化合物的飲食會促進厚壁菌門（Firmicutes）中包括Ruminococci species, Roseburia species和Eubacterium rectale在內的菌種豐度提高；而可發酵碳水化合物的減少則與厚壁菌門中產菌群減少及糞便中丁酸水平下降有關。

雖然糞丁酸水平一般會隨著不消化的碳水化合物的攝入而增加，在個體間的效果也大不相同。但根據基線微生物多樣性，還是能夠較為準確的預測微生物對飲食中碳水化合物的反應。

不過，在臨床中，這種飲食幹預對於改善微生物基因富集度較低的個體（individuals with lower microbial gene richness）來說，效果不佳。例如，相較於極少攝入膳食纖維的人來說，保有高纖維攝入習慣的健康個體對益生菌inulintype fructan的反應可能更為強烈。

這也表明，在通過飲食幹預調節腸道菌群時，還應當考慮習慣性飲食模式的重要性。

3.4 食品添加劑

在動物和人類的研究中，各種食物添加劑，如乳化劑、人工甜味劑等，已被證明能引起腸道微生物群的變化。

例如，飲食中的乳化劑導致了小鼠的腸道群表現出了類似代謝症候群的變化，即Bacteroidales減少、Ruminococcus gnavus及其他粘液細菌的增加。從機制上來說，食品乳化劑能夠會增多脂多糖和鞭毛蛋白水平，促進小鼠小鼠產生輕度炎症，甚至可能導致炎症相關的結腸癌變。

有關人工甜味劑在動物和人體中引發的腸道微生物組變化，知幾未來研究院已經在過去的文章中多次和大家分享，這裡就不在過多贅述了。感興趣的朋友可以通過下列文章進行回顧

【研究解讀】JAMA子刊：100%純果汁可能比含糖飲料更危險

【研究解讀】怕了怕了，孕期接觸代糖，還會「毒」害下一代。美國國立衛生研究院發現，代糖可由母乳傳播，改變下一代微生物及機體代謝

【研究解讀】Nature子刊：糖有多可怕？僅兩天高糖飲食即可改變腸道微生物，引發結腸炎

3.5 益生菌

益生菌主要是指添加於飲食中的活細菌。

目前，有關益生菌對人體腸道微生物組的研究結果尚未得出一致結論。益生菌幹預也僅在某些個體中展現了對分辨微生物的顯著調節作用。

這種差異可能源於個體對益生菌及益生菌定植的反應不同。但通過治療前的微生物組成和宿主特徵，就能夠對這種高度個性化的定植模式作出預測。

例如，益生菌長雙歧桿菌AH1206（Bifidobacterium longumAH1206）僅能在30%的個體中持續定植。其定植與內源性的B. longum菌豐度較低及治療前的碳水化合物利用基因表達不足有關。

總的來說，採用益生菌來調節腸道微生物組，改善疾病和健康，還是更建議根據個體微生物組差異，採用個體化的治療方案。

4）攝食時間

特定時間的飲食攝入，如晝夜餵養模式和間歇性禁食，可以影響腸道微生物群和宿主生理學。在小鼠和人類中，飲食攝入與宿主生物鐘的節律性共同影響微生物群組成和功能的晝夜節律性。

有關飲食、生物節律和腸道菌群的相互作用，感興趣的朋友也可以通過知幾未來研究院的文章《細菌十二時辰 | 當你在吃飯睡覺工作旅行時，你的腸道菌們在做什麼？》簡單複習。

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晝夜節律、腸道微生物群和新陳代謝

總的來說，攝食時間的改變可以靈活地改變微生物群的節律性。

例如，間歇性禁食（即在特定時期自願禁食飲料和食物）能夠通過影響腸道微生物，進而促進代謝健康。在小鼠中，間歇性禁食可以改變腸道微生物群的組成，增加了醋酸鹽和乳酸代謝物的水平，這些代謝物水平的改變也將直接促進了脂肪組織褐變，並逆轉高脂飲食誘導的肥胖。

此外，間歇性禁食在多發性硬化症的小鼠和患者模型中，還通過改變微生物組，展現了對多發性硬化症的保護作用。

值得注意的是，雖然飲食幹預對腸道微生物組有不小的影響，但在相當一部分人中，由肥胖引起的腸道微生物組變化在成功節食後仍然存在，即是可逆的；其直接結果就是，使體重反彈更快、代謝紊亂更嚴重。

同樣的，在飲食反覆轉變的模型中，也能觀察到過去飲食史的持續性影響。

例如，長期維持低纖維飲食的小鼠在經過幾代後就完全喪失了微生物多樣性，而這種多樣性即使是恢復富含高纖維的飲食也難以恢復。因此，在設計針對微生物群的治療或幹預飲食時，也應當考慮特定特定飲食後某些微生物群的持續存在或滅絕的情況。

03

微生物如何影響宿主生理？

食物與細菌的接觸開始與食物被消化吸收進入血液前。微生物介導了宿主多種生理活動，這些過程中，同時也伴隨著大量化合物的產生。

基於此，個性化飲食的設計的其中一種思路就是消除或提供特定的底物來引導特定代謝物產生的變化，如為有益細菌提供它們代謝所需的前體化合物，或者是排除可能產生有毒或有害代謝物的化合物的成分。

臨床相關的細菌代謝物

微生物對宿主生理的影響，主要包括：

1）參與食物成分的消化

腸道微生物群也會參與食物的消化，尤其是食物中複雜的碳水化合物的消化；這些由腸道細菌編碼的碳水化合物活性酶（CAZymes）主要存在於結腸，而人體則缺少分解這些酶。

但值得注意的是，雖然許多碳水化合物降解酶在細菌種類之間是共享的，且存在於大多數人體中，但是某些功能可能只在提供特定種群中進化。

例如，日本人的腸道細菌能夠產生porphyranases和agarases兩種酶來消化海藻碳水化合物 ，但歐洲人中幾乎沒有能產生這些酶的細菌種類，因而這些消化酶也是缺乏的。

2）對生物活性化合物的合成與調控

3.1 短鏈脂肪酸

在碳水化合物的消化過程中，細菌會產生包括丙酸、丁酸和乙酸在內的多種短鏈脂肪酸（SCFAs）。這些 SCFAs 對宿主具有多種有益的作用；同時，它們也是腸上皮細胞的能量來源和信號分子。Scfas 是微生物群產生的許多其他化合物中的一種。

3.2 維生素

由腸道細菌合成維生素的維生素主要是B族維生素和維生素K。但來源於微生物群的維生素並不穩定，且不同種類維生素的產量差異很大。例如，由微生物產生的B5產量平均僅佔人體每日所需的0.078%，而B6可以達到86%。

多種因素都可能影響維生素的產量。研究顯示，隨著年齡增加，微生物中會表達更多產生葉酸（B9）的基因，而減少B12生產有關的酶類表達。

3.3 有毒分子

部分細菌擁有解毒和消除有害分子的能力。

例如，Oxalobacter formigenes, Enterococcus faecalis和幾種Bifidobacteria species能降解飲食中的複合草酸鹽——這是一種主要的腎結石的危險因素。因此，在為患有腎結石的個體中設計飲食時，除了需要避免富含草酸鹽的食物；同時，也可以考慮提高能有效降解草酸鹽的微生物水平。

細菌可以將左旋肉鹼、膽鹼和磷脂醯膽鹼轉化為一種與心血管疾病發展有關的化合物三甲胺基氧化物（TMAO）。而能進行這種轉化作用的細菌更多的存在於雜食動物中（而非素食或純素食者中）。因此，在設計心血管疾病的控制飲食中，可以考慮降低飲食中的左旋肉鹼、膽鹼和磷脂醯膽鹼或者是產TMAO的細菌水平。

除了對宿主的影響外，這些代謝物還能通過交叉攝食機制、信號傳遞和群體感應作用於細菌。

3）調節食物的吸收

細菌可以通過調節膽汁酸池的大小和組成，來影響與之相關的人體生理學和食物的吸收。具體來說，腸道菌將由肝臟產生的初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸，來實現膽汁酸池異質性的擴大；同時，膽汁酸也能將脂類、脂溶性維生素和其他疏水化合物輸送到腸道，幫助脂肪消化和吸收。

此外，膽汁酸是一種信號分子，通過FXR和GPBAR1發出信號，幾乎參與了所有組織中的新陳代謝調節。

在人類中，微生物群和飲食不同都可能造成膽汁酸庫組成的差異，FXR 和 GPBAR1信號傳導以及飲食成分吸收的差異。不過迄今為止相關研究還相當匱乏。

4）調節宿主的新陳代謝

利用微生物對宿主代謝的影響，來調節健康和控制體重，是當前飲食幹預的主要目標，也是應用最多的領域之一。

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另一方面，在接受垂直帶狀胃成形術或胃旁路手術的患者中，腸道細菌也發生了巨大變化。

其可能作用機制可能在於能量收穫的變化（即微生物群從飲食中收穫能量的能力）以及細菌或其組分與寄主之間的相互作用而介導的，包括隨之改變的腸道細菌、膽汁酸、激素分泌和組織生長的全面變化。

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Shelley Reading減重前後對比。圖源：Cleveland Clinic

5）調節宿主免疫

微生物源性分子已被證實與腸道免疫系統、屏障功能、炎症性疾病（如炎症性腸病）和代謝性疾病的有關。

比如，由Faecalibacterium prausnitzii等微生物產生的短鏈脂肪酸能夠滋養腸道上皮細胞、促進腸道屏障功能，具有抗炎作用。在腸屏障功能失調的情況下，大量的脂多糖會進入體循環，引起代謝性內毒素血症，導致組織輕度炎症。

相關研究；感興趣的朋友也可以通過知幾未來研究院的文章《Nature Reviews重磅 | 一文讀懂腸道菌在炎症性腸病發病、治療、預防和管理中的作用》簡單複習。

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04

如何設計一份個性化營養飲食建議？

飲食設計可以根據理論來合理設計，也可以利用機器學習或人工智慧渠道來實現，其目標是涵蓋或輔助治療。

基於微生物的飲食設計。在設計個性化營養飲食時，除了微生物組的組成和功能外，還需要考慮遺傳學、臨床參數、生活方式和個人的特定目標等數據，來確定所有可能的個性化飲食組合

具體來說，第一種方法重點在於鑑定特定的微生物組特徵及其相關的代謝特性，如微生物組中是否存在特定的物種、基因或腸道類型。在完成這一點的基礎上，就可以根據所有微生物組類型，以及我們期望獲得的結果，來確定有益的食物了。

例如，對於有動脈粥樣硬化家族史的個體，可以先測試微生物組中產生 TMAO 的細菌和酶的水平，檢查血液中 TMAO 的水平，然後根據這些數據，向那些血液中產生 TMAO 的細菌和 TMAO 水平較高的人建議少吃哪些前體食物。

但是在處理更複雜特徵時，機器學習方法更有可能表現得更好。

這一方法首先要求訓練一個模型——包括微生物組和臨床特徵的數據集以及對飲食的生理反應，讓其充分了解特定食物對生理學的影響。其優點是，它不需要事先積累與微生物群有關的複雜的相互作用的知識，因此，從理論上來說，可用於任何可量化的特徵中。

05

如何預測飲食幹預的效果？

根據飲食幹預的結果，個體可以分為應答者和無應答者。

比如，在兒童炎症性腸症候群（IBS）中 ，低FODMAP飲食的應答者擁有更多的Bacteroidaceae, Erysipilotrichaceae 和Clostridiales species,同時，具有較強的糖代謝能力；而無應答者體內則是以Turicibacter菌居多。

在兒童 IBS管理中的另一個例子是，相較於對低發酵底物飲食沒有反應的人來說，應答者的體內Sporobacter和Subdoligranulum水平相對較高，而Bacteroides則比較少。

類似地，在超重和肥胖成年人的飲食熱量限制試驗中，基線Akkermansia mucinphila水平更高的個人，其胰島素敏感性和脂質代謝的改善也更加明顯。

這意味著，我們可以將某一特定細菌種類的水平作為對特定飲食反應的預測指標，比如第三個案例中提到的Akkermansia mucinphila。

而將基線微生物組特徵與其他重要個體特徵相結合，則讓我們獲得了一種能夠更加精確地區分應答者和無應答者的個性化預測方法。

一個典型的案例就是我們在文章開頭提到的以色列的案例。

在將機器算法與飲食習慣、血液參數、人體測量、身體活動和微生物組等多維度數據結合，已經能夠精確地預測了餐後血糖反應（PPGR），以及不同人對相同食物的反應。更具體地說，這一算法中包含了基於微生物的21個有益的和28個無益的特徵指標，這些指標共同為預測結果提供了支撐。

更引人注目的是，基於這些預測的短期個性化飲食幹預的確帶來了持續的腸道菌群改變和較低的 PPGR水平。

05

結語

以微生物群為基礎的營養學已經開始被用於預測可變的臨床表型，或指導代謝症候群和胃腸道等疾病的個性化治療。近年來，在開發調節血糖水平的個性化飲食方面的成功嘗試，為在疾病控制和治療方面取得進一步進展提供了希望。

此外，健康人群也可能受益於個性化的飲食計劃，比如通過飲食幹預來實現疾病預防和體重調節。

對於個性化飲食來說，控制血液中特定分子的水平（如血脂、維生素、 TMAO 等），或同時控制幾個分子的水平，將是未來個性化營養發展的重要一步。其他對「飲食-微生物」軸的方法還有益生菌和益生元，但可能需要結合個性化的飲食方案才能取得更好的結果。

目前，基於微生物組的個性化飲食設計仍然具有挑戰性。這是因為，有關食物、微生物組和人體生理學之間相互作用的研究仍然非常有限的；且這些相互作用的機制通常是通過在小鼠身上進行的實驗得出的，這是一個次優於人類的生理模型。

在將其轉化到人類中時，可能面臨個體差異巨大、缺乏對微生物組成的控制、難以遵守實驗性飲食方案、試驗規模太小或持續時間過短等難題。

同時，微生物組角色塑造的結果對樣本存儲條件、 DNA 提取方法和測序文庫準備方案都提出了很高的要求：包括從取樣開始，通過不同的目標和非目標測序文庫準備方法，到使用不同的質量控制指南、細菌基因組資料庫和工具進行數據分析等，都迫切需要一套以微生物塑造的為核心的標準化流程。

此外，目前大量的個性化營養研究都是在西方人群中進行的，當我們將其用於中國飲食背景中，難以避免的會在一定程度上影響到飲食的設計。這一點也值得大家關注。