人類家族性A1型短指(趾)症，是遺傳疾病的百年之謎。經過長達8年艱苦鑽研，上海交通大學賀林院士領銜的科研團隊成功揭示了該症的致病機理。國際權威雜誌《自然》3月2日發表了賀林科研團隊的研究論文《IHH基因點突變通過改變IHH蛋白信號能力和信號距離導致指(趾)畸形》，講述了A1型短指(趾)症的百年故事。
人類家族性A1型短指(趾)症，是1903年發現的第一例符合孟德爾遺傳規律的常染色體顯性遺傳病，主要表現為患者的中間指(趾)節縮短，甚至與遠端指(趾)節融合。該病長期以來作為典型案例出現在各國遺傳學和生物學教科書中，世界各國科學家都在根據自己掌握的病例家系尋找致病基因，卻屢遭失敗。參與競爭行列的賀林科研團隊，8年前首次發現A1型短指(趾)症致病基因——IHH基因後，此番再次取得重要成果，最終成功揭開了遺傳疾病的百年之謎。
早在2000年，賀林教授就帶領當時的上海交通大學/中國科學院上海生命科學研究院「神經精神病和人類遺傳學聯合研究室」，把A1型短指(趾)症致病基因定位於2號染色體長臂的特定區域，這為致病基因的確定打下了堅實基礎，該項成果於當年發表在《美國人類遺傳學》上。2001年，研究進一步深入，發現並克隆了導致A1型短指(趾)症的IHH基因，首次將IHH基因控制骨骼發育的動物研究結論延伸到了人類，並發現了該基因的點突變直接導致人類骨骼疾病。成果被《自然遺傳學》雜誌發表，對遺傳生物學界影響廣泛。
這次最終揭示A1型短指(趾)症致病機理的研究，由賀林科研團隊與香港大學等密切合作，科研人員通過對短指(趾)小鼠模型的「體內」和細胞的「體外」研究，發現了A1型短指(趾)症致病基因IHH的點突變，造成骨骼組織中Hedgehog信號能力和信號範圍發生改變，最終導致中間指(趾)節的嚴重縮短甚至消失。研究成果不僅清晰地闡述了A1型短指(趾)症發生的分子機制，而且發現IHH基因可能參與指骨的早期發育調控，開拓了IHH基因在骨骼生長發育中新的角色，為現代遺傳發育生物學增添新的內容，對肢體和骨骼發育生物學有著重要的意義，也為相關骨骼疾病的科學研究和臨床診斷提供了有力依據。
由此，A1型短指(趾)症的研究經歷了最初致病基因的定位、找尋、確定、克隆，到最後致病機理得到闡述，完整地解答了一個遺傳疾病的百年之謎。
耐得寂寞，持之以恆，是賀林院士領銜科研團隊最終摘得科研成果的關鍵。據悉，賀林院士在基因定位成果發表前，就已開始尋找和克隆基因的工作；在基因克隆相關的成果發表前，他便踏上了研究致病機理的徵程。當時正處於人類基因組計劃即將完成之際，人們對基因功能的大範圍研究剛剛起步，內地還不具備進行小鼠模型研究的能力。於是，賀林院士的團隊在世界範圍內搜索研究骨骼功能的課題組，在考慮儘可能使智慧財產權中國化和交流便捷等因素之後，把合作對象鎖定在香港大學。賀林院士派上海交通大學Bio-X中心兩位研究生高波和胡建新前往香港，作為核心力量開展動物模型的「體內」研究。同時在上海交大組織另一支科研隊伍，開展細胞「體外」研究。一內一外，相互配合，一幹就是8年。(來源：文匯報 姜澎 董少校 馮國鄞)
（《自然》（Nature），10.1038/nature07862，Lin He，Danny Chan）
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