內容
治療小兒呼吸窘迫綜合症時，通常會考慮使用輔助療法。關於兒童呼吸機管理的大多數臨床數據都來自成人或者新生兒的臨床試驗。在成人的實驗數據驅動影響下，人們普遍接受了在PARDS中使用低潮氣量法，低壓力的通氣策略。儘管已經對早期成人ARDS（
在ARDS的前72個小時使用連續神經阻滯和俯臥位等療法可以提高成人的生存率，結合低潮氣量被認為是一線療法。但是在兒科領域，數據卻不夠明確，雖然某些輔助療法被認為可改善兒童的氧合，但是對臨床相關結局的影響仍然是未知的。此外，繼陰性試驗之後，諸如成人高頻振蕩通氣等療法在成人實踐中已不受歡迎，而兒科觀察數據也質疑這種療法在兒童中的實用性。在著手進行兒科的更多對照試驗之前，至關重要的是，要更好地了解有關早期PARDS中使用輔助療法的現行做法。
最近，在全球145個PACU中進行了兒童ARDS流行病學研究，收集臨床數據來描述PARDS前三天的輔助療法。這項研究的目的是提供關於PARDS常見輔助療法的早期使用的現時數據，為未來研究提供框架。
方法：
這是PARDIE研究計劃中的次要研究：PARDS是一項大型的國際性橫斷面研究。PARDIE由來自27個國家的145個重症監護病房的708個站點組成。本研究包括PARDS的前3天中的各項臨床數據收集，已獲得當地機構審查委員會（IRB）的批准，和洛杉磯IRB兒童醫院的批准。在2016年5月至2017年6月的10個非連續星期內，對每個站點進行了為期5天的前瞻性篩查。如果患者符合PALICC(兒科急性肺損傷共識會議)PARDS標準，則符合資格。由於PARDIE僅招募了新的PARDS病例，因此必須在註冊後24小時內符合資格標準。如果受試者在心臟手術圍手術期或患有活動性圍產期肺部疾病，則將其排除。
收集的數據包括每天（日期）：器官功能衰竭（小兒器官功能障礙Logistic評分[PELOD]評分 2分），升壓藥用量，體液平衡以及PARDS診斷後的前3天使用輔助療法的情況。我們調查了輔助療法的使用頻率，包括持續神經阻滯（cNMB），專門用於PARDS的皮質類固醇，吸入一氧化氮（iNO），俯臥位，高頻振蕩通氣（HFOV），體外膜肺氧合（ECMO），前列環素，肺泡表面活性物質和β受體激動劑。分析了患者和醫院水平的因素，以確定這些輔助療法的選擇和使用順序之間的關聯。假定與輔助治療選擇有關的影響因素包括：人口統計學，入院來源，疾病嚴重程度，合併症，PARDS類型（直接或間接），地域經濟差異，氧合/ PARDS嚴重程度以及醫院相關特點。
統計分析
匯總數據並檢查分布。結果以頻率表示，類別變量以百分比表示，連續變量以四分位數間距（IQR）表示。將分類變量用卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較各組的p值，並進行事後Bonferroni校正，及組內比較。非參數使用Mann-Whitney U檢驗比較連續變量。統計顯著性差異設為p
結果
研究包括來自100個中心的624名受試者。最常見的療法是吸入β受體激動劑（佔患者的47％），cNMB（佔31％）和iNO（佔13％）。使用β受體激動劑與先前存在的肺部疾病（p
剩下的六種輔助療法是cNMB，專門用於PARDS的皮質類固醇，iNO，俯臥位，HFOV和ECMO。在診斷PARDS的前72小時內，超過一半的患者（n=345 ，佔55.3％）未接受這六種療法中的任何一種，而150名患者（24.0％）接受了一種療法，75名患者（12.0％）接受了兩種療法，39名患者（6.3％）接受了3種療法；11名患者（1.8％）接受了4種療法；4名患者（0.6％）接受了5種療法。表1顯示了在PARDS的前72小時內接受了至少一種輔助治療人群分層的人口統計學特徵。接受肺部輔助治療的患者和未接受肺部輔助治療的患者，其患者或醫院的人口統計學特徵，地域，國家收入，合併症或疾病嚴重程度之間沒有差異。
PARDS開始輔助治療的時間和嚴重程度
在PARDS診斷的第一天，除HFOV和ECMO以外，大多數患者接受了輔助治療。隨著PARDS嚴重程度的增加，輔助治療的使用也有所增加，除皮質類固醇激素外，所有輔助療法的使用均與PARDS的嚴重程度有關，在患有嚴重PARDS的兒童中最高（表2）。在PARDS診斷的前三天，除HFOV（p
有嚴重PARDS的患者更常使用輔助療法，但開始治療當天最差的OI中位數存在差異，HFOV從最高OI中位數開始，而糖皮質激素從最低OI中位數開始。有趣的是，ECMO的起始OI中位數比俯臥位，iNO和HFOV低。
個體和聯合療法
在PARDS的前三天內，cNMB是最常用的治療方法（n = 196，31％）。儘管通常將其用作唯一的輔助療法，但它經常與其它輔助療法結合使用，尤其是iNO和HFOV（圖E1a）。在評估接受和未接受cNMB的患者如評估表1中的所有危險因素時，接受cNMB的兒童的初始PRISM IV和PELOD 2得分較高（表E1a）。他們不太可能是白種人（54％vs 64％，p = 0.027）和患有潛在的神經肌肉疾病（10％vs 22％，p
隊列中13％的人（n = 81）使用吸入一氧化氮，它很少用作單獨的輔助治療，經常與cNMB聯合使用（圖E1b）。接受iNO的患者比未接受iNO的患者具有更高的初始PRISM IV（p = 0.004）和PELOD 2（p = 0.001）得分，並且與潛在的合併症相關（p = 0.042）。具體而言，早產兒（26％vs 17％，p = 0.040）和先天性心臟病患者（21％vs 10％，p = 0.004）更多接受iNO的治療。地理區域和收入與iNO使用無關（圖3）
10％的患者（n = 64）使用了專門針對PARDS的皮質類固醇，通常是唯一的輔助療法（圖E1c）。接受類固醇激素治療的人更有可能是患有潛在的慢性肺部疾病者（50％比26％，p
10％的受試者（n = 63）使用了俯臥位治療，並且> 60％的使用俯臥位療法患者也同時接受了cNMB治療（圖E1d）。多種臨床和人口統計學因素與俯臥位相關（表E4）。那些傾向於俯臥位治療的患者更年輕（p = 0.001），更可能是西班牙裔（p = 0.009）。患者更有可能是從住院樓層收入PICU（p = 0.022）。俯臥位與入住重症監護病床相關，病床中位數[13（IQR 3，20）vs 24（IQR 18，40），p
HFOV被用於隊列中9％的患者，很少被用作唯一的輔助療法。它經常與cNMB或iNO聯合使用（圖E1e）。接受HFOV治療的人不太可能是高加索人（p = 0.044），更容易從住院樓層裡收住入院（p = 0.017），同時不太可能進入具有ECMO計劃的機構（50％比74％，p ＜0.001）。與世界其他地區相比，來自北美的患者使用HFOV的頻率較低（p
有十九名患者（3.0％）接受了ECMO治療，這種情況很少在剛開始便單獨用於治療（圖E1f）。它通常與cNMB，類固醇和iNO結合使用。動靜脈ECMO治療13例，靜脈ECMO治療6例。ECMO治療的患者年齡更大（7.3歲vs 3.5歲，p = 0.004）。對於接受ECMO治療的患者，趨勢是在較大的機構中，病床位數中位數較高[32（IQR 23，40）比23（IQR 15，40），p = 0.097]，並且與未接受ECMO的人相比年度床位數更高（p = 0.072）（表E6）。儘管未達到統計學差異，但所有接受ECMO治療的患者有90％來自北美。且都是高收入國家，以及具有較高的PRISM IV（p = 0.001）和PELOD2（p = 0.001）初始評分。儘管沒有潛在的神經肌肉疾病患者接受此療法，但合併有任何合併症均與使用ECMO無關。（p = 0.022）（表E6）。
開始治療的順序是可變的。在前3天內，使用多種輔助療法的人數略有增加；但是，沒有一種易於識別的聯合或使用順序模式。表E7詳細列出了每天使用PARDS的特定聯合療法。
討論
在這個國際性的前瞻性隊列研究中，PARDS兒童早期使用輔助療法很常見，幾乎一半的隊列在開始的72小時內接受了至少一種療法。輔助治療隨著PARDS嚴重程度的增加而增加，與成人數據相似。但是，PARDS使用了許多沒有證據表明通常會對成人ARDS有益處的療法。對於PARDS的前72小時內使用這些療法的關注對於臨床試驗的設計很重要，這些臨床試驗歷來都集中在兒童和成人ARDS的前48-72小時內入組（4-6、8-11、14 ，15，25），以更好地了解PARDS中的早期實踐方式。在沒有明確的兒科證據顯示任何特定輔助療法的優越性的情況下，對早期實踐模式的描述可以使人們更好地了解當前如何使用這些療法以及哪些因素可能影響使用。此時間段至關重要，不一定要研究患者死前可能接受的治療，而是要了解可以採用哪些療法預防繼發性傷害（如呼吸機誘發的肺損傷）。
成人ARDS的對照試驗支持早期使用神經肌肉阻滯劑，但是最近的一項試驗對這些發現提出了質疑。我們發現PARDS中經常使用神經肌肉阻滯劑，由於兒科對照試驗的局限性，兒科實踐可能受到成人數據的嚴重影響。相比之下，雖然俯臥位在成人中有很好的證據，但是很少使用，然而兒科共識卻建議在重度PARDS中使用俯臥位。值得注意的是，迄今唯一因俯臥位而進行的兒科試驗因徒勞而被中止，沒有任何獲益的證據。有趣的是，儘管成人研究陰性，但HFOV仍在20％以上的嚴重PARDS患者中使用。因為這是在常規使用低潮氣量機械通氣之前進行了唯一的HFOV兒科試驗（在進行中的PROSPECT試驗之前，NCT03896763），所以這項試驗很重要。這使從業者對在PARDS兒童中使用HFOV的適用性和最佳方法提出了質疑。顯然，有必要對兒童進行研究，以便為兒科實踐提供依據。
年齡相關因素，合併症和ARDS的病因在兒童和成人之間是不同的。我們發現合併症會影響輔助療法的選擇，這在iNO的使用中尤為明顯，iNO更常用於早產和先天性心臟病的兒童，這兩種疾病均與肺動脈高壓相關。儘管尚無確鑿的數據支持常規使用，有些數據表明可能增加傷害風險，但兒科醫師堅持認為患者亞群可從iNO中受益。考慮到許多治療方法的異質性，該數據可能對於ARDS，在未來的介入試驗設計中考慮表型富集很重要。同樣，糖皮質激素更常用於潛在的慢性肺部疾病患兒，在這種情況下可能會有不同的治療效果。HFOV更常用於免疫功能低下的患者，儘管這可能與該人群中ARDS更加嚴重有關。
地域經濟因素以及單位特徵與一些輔助療法的使用有關。俯臥位和HFOV在中等收入國家中較常見，在北美較少，而在較小的ICU中，PICU病床和年入院人數較少則更為常見。俯臥位治療在沒有24小時監護病房中更常見，而HFOV在沒有ECMO的單位中更常見。這些數據表明資源可用性會影響輔助療法的使用，並突出表明擁有強大資源的單位可能無法充分利用廉價的療法（如俯臥位）。
儘管沒有統計學意義，但90％的ECMO受試者都來自北美。儘管最近有出版物表明在成年人ARDS中使用ECMO沒有優越性，但兒科中ECMO的使用仍在增加。這種增長可能是由於ECMO技術的改進，適應症的增加以及EMCO絕對禁忌症的種類減少。隨著臨床醫生對這種支持方式越來越滿意，他們可能會更快地將其應用於重症兒童。當ECMO不可用或需要轉移到其他機構時，較小的部門或資源較少的中低收入國家的部門也可能更有可能嘗試輔助治療。難以用數據解釋ECMO在比俯臥位，iNO和HFOV使用更低中位數OI。ECMO患者的PRISM和PELOD評分比非ECMO患者差，並且大多數ECMO患者接受了VA ECMO治療，這表明某些ECMO患者可能因為心血管支持而接受了這種治療，而不僅僅是呼吸衰竭。在缺乏明確的兒科治療證據的情況下，某些中心和臨床醫生可能更傾向於將患有PARDS的兒童直接放在ECMO上，而不是先嘗試不同的輔助療法，這種現象在成年人中也常見。在患有嚴重ARDS的成人中，絕大多數接受ECMO的患者沒有使用俯臥位，這種趨勢可能是由多種因素驅動的，包括許多輔助療法的模稜兩可或負面的研究，提供者的舒適度，或認為更先進的技術是更好的信念。最後，成人HFOV的陰性試驗也可能削弱了小兒對使用HFOV的熱情，因為醫生直接嘗試ECMO而無需嘗試HFOV。
雖然大多數療法在重度PARDS患者中更常見，但我們的數據強調，在時間，應用順序，氧合嚴重程度以及PARDS患者所用不同療法的組合方面，尚無明確可辨的模式。也許這反應了缺乏基於證據的兒科常規使用這些輔助療法的建議，或開始時機或應用順序的指南。
在很大範圍內，由輔助治療開始當天最差的OI確定的氧合作用失敗的嚴重程度。ECMO中應用，並且在所有的輔助療法中，起始OI的中位數最高，儘管這可能受到資源可用性的影響。這突顯出對於特定的氧合閾值缺乏共識，在這種情況下，治療的益處超過了風險。目前尚不清楚充氧閾值是否僅影響輔助療法的選擇，因為僅氧合的嚴重性就不能完全捕捉每種輔助療法的個體風險-獲益概況。需要更好的方法幫助我們理解輔助治療的風險以及收益閾值。
我們的研究有很多優點。這是迄今為止描述的最大的多中心PARDS隊列。數據是前瞻性地從全球100個機構收集的，反映了現代PARDS管理。此外，對於疾病的嚴重程度，PARDS的嚴重程度和合併症，數據收集是詳盡的，從而使您能夠深入了解哪些變量與療法的使用相關。但是，這項研究有一些局限性。首先，僅在PARDS的前72小時收集數據，因此無法確定這些輔助療法的後期使用，這對於通常用作晚期搶救療法的ECMO和HFOV尤其重要。另一個限制是我們只能檢查給定的一天是否使用了輔助療法，因為資料庫缺乏每種輔助療法的具體開始和結束時間。儘管我們在治療開始時高估PARDS的嚴重性，但是，每天有多個時間點用於測量氧合作用，克服我們更加專注於治療當天最糟糕的OI的限制。最後，儘管隊列中的所有患者均患有PARDS，但我們並未收集開始治療的具體指徵，這通常是多因素的。
結論
這項研究描述了世界上許多中心的PARDS患者前72小時內輔助療法在實踐中的應用，從而為PARDS輔助療法實踐模式的當前格局提供了見解。PARDS的前幾天對於試驗設計和預防呼吸機誘發的肺損傷至關重要。顯然，即使在PARDS的早期，在開始時間，每種療法開始時PARDS的嚴重性以及輔助療法的組合方式方面也存在極大的差異。可變性似乎受到許多因素的影響，包括合併症和地域經濟狀況。但這些數據對於ARDS中未來的隨機試驗和比較有效性研究至關重要。
評述
隨著醫學臨床的不斷實踐，從事兒科醫學重症的人們越來越意識到兒童ARDS與成人ARDS存在著明顯的差別，雖然兒童急性呼吸窘迫症候群早已為人所知，但其特定的診斷標準是根據2015年兒科急性肺損傷共識會議（PALICC）對小兒ARDS（PARDS）的定義而建立的，這一實質性更改，有望以及有助於我們對PARDS進行統一的早期識別以及使用一致的管理策略等，關於PARDS的臨床試驗很少，本文針對PARDS的早期的6種輔助治療，即持續神經阻滯、皮質類固醇、吸入一氧化氮、俯臥位、高頻通氣、體外膜肺氧合（ECMO）進行了一項長達10周左右並且來自全世界100個中心小兒的多中心前瞻性橫斷面研究。它描述了許多中心在PARDS早期輔助療法的實際利用情況，為我們展現了當前輔助療法臨床實踐格局，同時每種輔助療法在時間，應用順序，氧合嚴重程度以及PARDS患者所用不同療法的組合方面，尚無規律可循，而這些差異也受到一些合併症以及地域經濟情況等的影響，例如這些數據表明資源的可獲得性會影響到輔助治療的使用，並突出顯示擁有強大資源的單位可能無法充分利用廉價的療法，例如俯臥。這些數據對PARDS未來的隨機試驗以及有效性的研究提供了有利的證據，但同時也反映出當前我們對於PARDS這種異質性疾病以及病程中使用這些輔助療法中的任何一種或起始時間或申請順序缺乏基於證據的常規建議以及相關指南，所以未來我們對於PARDS需開展更多的相關研究，為PARDS的臨床實踐提供更詳盡、充分的證據。我想隨著我們對PARDS的了解不斷發展，預計這些定義和管理策略將會定期修訂。
編譯：王曉麗、付鵑、波塔
點評：徐桂萍
（維力醫療 公益支持）