組蛋白前體mRNA加工失調導致cGAS誘導產生I型幹擾素

2020-12-22 科學網

組蛋白前體mRNA加工失調導致cGAS誘導產生I型幹擾素

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/25 16:29:48

英國愛丁堡大學Yanick J. Crow研究小組發現，組蛋白前體mRNA先天加工失調導致cGAS誘導產生I型幹擾素。相關論文發表在2020年11月23日出版的《自然-遺傳學》雜誌上。

在遺傳特徵未知的I型幹擾素病Aicardi–Goutières綜合症患者中，研究人員鑑定到LSM11和RNU7-1中存在雙等位基因突變，它們編碼複製依賴性組蛋白前體mRNA加工複合體的組分。突變與典型組蛋白轉錄本的加工不當和接頭組蛋白化學計量幹擾有關。

此外，研究人員還觀察到患者來源的成纖維細胞中環鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的分布發生了變化，並且cGAS-幹擾素基因（STING）途徑中幹擾素信號的增強。最後，研究人員確定了不含接頭組蛋白的染色質在體外可更有效地刺激環鳥苷單磷酸-腺苷單磷酸（cGAMP）的產生。最後，研究人員總結核組蛋白作為染色質的關鍵成分，對於抑制自身DNA的免疫原性至關重要。

據介紹，不適刺激或I型幹擾素反應負調控紊亂可能導致自體炎症。

附：英文原文

Title: cGAS-mediated induction of type I interferon due to inborn errors of histone pre-mRNA processing

Author: Carolina Uggenti, Alice Lepelley, Marine Depp, Andrew P. Badrock, Mathieu P. Rodero, Marie-Thrse El-Daher, Gillian I. Rice, Somdutta Dhir, Ann P. Wheeler, Ashish Dhir, Waad Albawardi, Marie-Louise Frmond, Luis Seabra, Jennifer Doig, Natalie Blair, Maria Jos Martin-Niclos, Erika Della Mina, Alejandro Rubio-Roldn, Jose L. Garca-Prez, Duncan Sproul, Jan Rehwinkel, Jonny Hertzog, Anne Boland-Auge, Robert Olaso, Jean-Franois Deleuze, Julien Baruteau, Karine Brochard, Jonathan Buckley, Vanessa Cavallera, Cristina Cereda, Liesbeth M. H. De Waele, Angus Dobbie, Diane Doummar, Frances Elmslie, Margarete Koch-Hogrebe, Ram Kumar, Kate Lamb, John H. Livingston, Anirban Majumdar, Charles Marques Loreno, Simona Orcesi, Sylviane Peudenier, Kevin Rostasy, Caroline A. Salmon, Christiaan Scott, Davide Tonduti, Guy Touati, Marialuisa Valente, Hlio van der Linden, Hilde Van Esch, Marie Vermelle, Kate Webb, Andrew P. Jackson, Martin A. M. Reijns, Nick Gilbert, Yanick J. Crow

Issue&Volume: 2020-11-23

Abstract: Inappropriate stimulation or defective negative regulation of the type I interferon response can lead to autoinflammation. In genetically uncharacterized cases of the type I interferonopathy Aicardi–Goutières syndrome, we identified biallelic mutations in LSM11 and RNU7-1, which encode components of the replication-dependent histone pre-mRNA–processing complex. Mutations were associated with the misprocessing of canonical histone transcripts and a disturbance of linker histone stoichiometry. Additionally, we observed an altered distribution of nuclear cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate synthase (cGAS) and enhanced interferon signaling mediated by the cGAS–stimulator of interferon genes (STING) pathway in patient-derived fibroblasts. Finally, we established that chromatin without linker histone stimulates cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate (cGAMP) production in vitro more efficiently. We conclude that nuclear histones, as key constituents of chromatin, are essential in suppressing the immunogenicity of self-DNA.

DOI: 10.1038/s41588-020-00737-3

Source: https://www.nature.com/articles/s41588-020-00737-3

相關焦點

  • 科學家揭示與核小體結合導致cGAS滅活的分子基礎
    科學家揭示與核小體結合導致cGAS滅活的分子基礎 作者：小柯機器人 發布時間：2020/9/12 22:10:29 美國德克薩斯A & M大學李平衛和劉文設研究組合作揭示了與核小體緊密結合環狀
  • Nat Med:I型幹擾素激活轉錄因子AHR介導中樞神經系統炎症反應
    首先，作者對小鼠進行MOG35–55的注射，誘導其產生腦膜炎。在隨後的轉錄組分析中，作者發現腦膜炎發病小鼠的星形膠質細胞中有1千多種基因的表達發生了變化。通過聚類分析，他們發現其中大部分屬於IFN-I誘導產生的基因。I型幹擾素對於炎症反應具有重要的調節作用。
  • 腸道菌群失調推動結直腸癌的發生
    有研究表明，丁酸可以通過抑制組蛋白去乙醯化調節基因的表達，促進結直腸癌細胞凋亡。 其它代謝物 腸道細菌的其它代謝物，包括次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸），也被證明與結直腸癌的發生有關。
  • 科學家闡明組蛋白H1缺失產生淋巴瘤的機制
    科學家闡明組蛋白H1缺失產生淋巴瘤的機制 作者：小柯機器人 發布時間：2020/12/11 16:59:14 美國威爾康奈爾醫學院Ari M.
  • B肝感染不同細胞靶點,e抗原蛋白下調,TLR天然信號通路
    實際上，在這份報告中，編碼G1896A前核心區終止密碼子突變的HBV cDNA質粒（可消除e抗原的產生）對TLR2的表達是沒有影響的。但是，最近全球有一項研究表明，e抗原直接與TLR2途徑中的關鍵適配器相互作用。在與e抗原陰性的HepG2細胞系相比時，穩定轉化的e抗原陽性HepG2細胞中，IFN-α和IFN-βmRNA的表達下調。
  • 揭示染色質抑制cGAS從而阻止自身免疫反應機制
    cGAS(紅色)與核小體組蛋白(藍色)結合在一起時的低溫電鏡結構，圖片來自Karl-Peter Hopfner。高等生物細胞中的大部分DNA被限制在細胞核中，而所有其他細胞器DNA都被限制在細胞質中確定的細胞區室內。
  • 李海濤組首次報導組蛋白苯甲醯化閱讀器並闡釋分子識別機制
    組蛋白苯甲醯化修飾是唯一含有芳香環的醯基化修飾類型，其獨特的苯環結構賦予了Kbz更大的體積和更強的疏水性質。那麼，哪些家族蛋白是Kbz修飾的閱讀器呢？飲食攝入或者細胞代謝產生的NaBz信號分子能否沉積於染色質進而發揮特定生物學功能呢？
  • 深圳科興藥業繼續加大國產幹擾素領先地位
    幹擾素是一類具有多種生物活性的抗病毒糖蛋白，是細胞受病毒感染後，誘導釋放出來的免疫物質；幹擾素能夠增強免疫功能,在細胞基因組織調控作用下，促使其他細胞抵抗病毒的感染，發揮免疫調節和抗病毒雙重作用。自1957年幹擾素被英國人發現後，到1985年才逐漸地廣泛用於臨床，目前已有9種幹擾素用於疾病治療。我國已有包括重組人α-1b、α-2a、α-2b幹擾素等多種基因工程幹擾素批准生產上市。
  • 【學術前沿】李海濤組首次報導組蛋白苯甲醯化閱讀器並闡釋分子...
    組蛋白苯甲醯化修飾是唯一含有芳香環的醯基化修飾類型，其獨特的苯環結構賦予了Kbz更大的體積和更強的疏水性質。那麼，哪些家族蛋白是Kbz修飾的閱讀器呢？飲食攝入或者細胞代謝產生的NaBz信號分子能否沉積於染色質進而發揮特定生物學功能呢？
  • Nature:揭示核小體抑制cGAS的結構機制
    cGAS蛋白通過識別這種處於錯誤位置的DNA而發揮作用。在正常情形下，它在細胞中處於休眠狀態。但是一旦cGAS檢測到DNA存在於細胞核外面，它就突然起作用。它產生另一種化學物質---一種被稱作2'3'環狀GMP-AMP（cGAMP）的第二種信使，從而引發一種分子鏈反應，結果就是提醒細胞中的DNA異常存在。
  • 重組幹擾素a2b注射液功效是什麼?
    在我們現代的醫學中，重組人幹擾素α2B注射液是一種常用的注射劑，可用於治療體內慢性肝炎、尖銳溼疣、肝病等，也可用於通過人體有效治療癌症或慢性粒細胞性白細胞減少症等，那麼重組幹擾素a2b注射液功效是什麼，讓我們來了解一下。
  • 科學家揭示小G蛋白Rheb疾病相關突變體調控mTORC1活性的分子機制
    Rheb疾病相關突變體Y35N和D60K調控mTORC1活性的分子機制。在胺基酸信號的刺激下，一系列蛋白質及複合物共同發揮功能，通過Rag GTPase將mTORC1招募到溶酶體膜上，使其被定位於溶酶體膜上的Rheb結合併激活。與其他小G蛋白類似，Rheb主要依靠結合GTP和GDP狀態的循環過程中switch區域的構象變化，發揮分子開關功能，並通過switch區域與mTOR激酶相互作用進而別構調控mTORC1的活性。
  • 染色質螯合和cGAS自抑制的結構基礎
    研究人員解析了cGAS催化結構域與核小體結合的3.1Å冷凍電鏡結構，結構表明cGAS不會與核小體DNA相互作用，而是與組蛋白2A / 2B相互作用，它被緊密地錨定在「acidic patch」上。相互作用掩蓋了cGAS的DNA結合位點，阻止了活性cGAS二聚體的形成。
  • Nature背靠背|組蛋白H1調控染色質結構
    撰文 | 小柚責編 | 兮核小體是真核生物染色質的基本結構單元，由DNA和組蛋白組成，大約147bp的DNA纏繞在核心組蛋白H2A,H2B,H3和H4組成的八聚體上。人類細胞中至少有10種不同的組蛋白H1異構體，其中H1A至H1E（也稱為H1-1至H1-5）這5個變體的表達最廣泛。
  • 【科技前沿】王福俤/閔軍霞/謝黎煒團隊合作揭示轉鐵蛋白受體調控...
    在白色脂肪細胞分化過程中，通過DFO螯合細胞中鐵離子或者敲降轉鐵蛋白（Tf）可以顯著抑制脂合成；添加鐵和Tf可以促進脂肪細胞脂解，抑制胰島素刺激的葡萄糖吸收。遺傳性低鐵模型Tmprss6敲除小鼠脂肪組織鐵含量減少，白色脂肪脂解增加，從而抵抗高脂膳食誘導的肥胖。然而鐵穩態代謝對棕色脂肪細胞分化產熱以及白色脂肪米色化的調控作用及其分子機制尚待深入研究。
  • eLife|Aβ纖維引發的AD小鼠小膠質細胞的蛋白組變化和功能障礙
    為了揭示不同澱粉樣蛋白沉積階段小神經膠質蛋白組的動態改變，作者分析了分別來自1，3，6和12個月大的APPPS1和APP-KI小鼠的小膠質細胞，以及其年齡相匹配的野生型（WT）小鼠（圖1）。為了便於進行蛋白質組分析，作者首先優化了小神經膠質的分離程序，利用MACS技術從小鼠大腦中分離出CD11b陽性的小膠質細胞，然後，優化了微膠質蛋白組分析的數據採集方法。12個月齡小鼠的APPPS1小膠質細胞顯示了776種顯著的上調蛋白和633個下調蛋白，而APP-KI小膠質細胞顯示了704個上調蛋白和666個下調蛋白。
  • TMT標記定量蛋白組學助力烏菜氧化還原穩態與高低溫脅迫研究
    新基因型WS-1是從烏菜一系列種質中鑑定出來的，它對LT和HT的耐受性高於以往實驗中使用的其他基因型。然而，目前尚不清楚哪一種調節途徑在熱應激反應中起主導作用，也不清楚同一通路是否能改善LT和HT耐受性。本文作者使用串聯質譜標記（TMT）來評估新的NHCC基因型WS-1對LT和HT的反應所發生的分子變化。