本文作者：麥田兔子 轉載留言即可
阿奇黴素（Azithromycin，AZM）是第二代廣譜合成大環內酯抗生素，自1980年以來用於治療廣泛的細菌和分支桿菌感染所致的呼吸道及皮膚感染疾病，已被列入世界衛生組織基本藥物清單，並在全球大規模生產。之後，科學家們逐漸發現其同時具有抗病毒和抗炎作用，它已被用於2003年SARS以及2012年MERS病毒感染患者的治療，但到目前為止，還沒有關於它在新型冠狀病毒感染中應用的隨機試驗數據。目前科學家已通過體外和藥物篩選確定其為SARS-CoV-2的候選治療藥。
近日，來自牛津大學的研究人員在Reviews in Medical Virology發表了一篇名為「Azithromycin in viral infections」的綜述，總結了大環內酯特別是Azithromycin（AZM）在體外、小鼠以及人類臨床試驗中的抗病毒和抗炎特性，包括抗鼻病毒、甲型流感病毒、寨卡病毒、伊波拉病毒、腸道病毒和冠狀病毒的機制；此外，也詳細整理了其在吞噬細胞等炎性細胞內的抗炎機制研究進展；最後討論了其作為治療COVID-19候選藥物的臨床數據及潛在價值，為幫助全球應對COVID-19的傳播提供了更多信息。
AZM抗病毒效應機制
AZM與鼻病毒（Rhinovirus，RV）、甲型流感病毒：
已有研究證實AZM、紅黴素等在原代人支氣管上皮細胞(PBEC)中可以減少RV的複製和釋放。單獨使用AZM可以增加病毒IFNs和ISG的mRNA表達。在一項大型的臨床試驗中發現AZM顯著減少40%的哮喘發作，但其機制尚不清楚，可能與上調ICAM-1有關。
奧司他韋合併AZM以及克拉黴素、紅黴素、螺旋黴素均可用於甲型流感病毒感染的治療。
AZM與寨卡病毒：
在針對寨卡病毒感染治療的2177種藥物篩選中發現，AZM降低了病毒的增殖和病毒誘導的膠質細胞系及人星形膠質細胞的細胞病變效應。體外研究表明，AZM可以在寨卡病毒生命周期的晚期有效抑制病毒感染。與對鼻病毒的調控作用相似，AZM可以通過上調I型及III型IFNs及其下遊ISGs調控寨卡病毒，此外AZM可以誘導抗病毒模式受體（PRPs）MDA5和RIG-1以及TBK1、IRF3的磷酸化。
AZM與冠狀病毒：
冠狀病毒分為四類，即：Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta病毒，其中，Beta病毒包括MERS-CoV, SARS-CoV以及COVID-19的病原體SARS-CoV-2。已知有三分之一的MERS-CoV感染患者使用AZM治療。因為I型IFN可在體外抑制SARS-CoV和SARS-CoV-2的複製，AZM可增加感染誘導的IFNs應答，提示AZM也具有抑制COVID-19的潛在價值。
隨著COVID-19的爆發，研究人員對1520種已批准和非專利藥品進行了篩選，發現其中90種藥物可以抑制SARS-CoV-2病毒複製。有研究顯示對羥基氯喹（HCQ）和AZM這兩種候選分子，可以協同抑制SARS-CoV-2在Vero細胞中的複製。樣本量少及可能存在的心血管副作用是研究人員擔心的問題，但大量流行病學研究表明也表明其對心血管的影響很低。此外，人們也擔心HCQ和AZM之間潛在的相互作用會增加發生副作用的風險，提示仍然需要更多的數據為二者的協同作用提供證據。另外有臨床試驗證實AZM與兒童冠狀病毒患者的病毒載量減少密切相關。
圖1 AZM的抗病毒（綠色）以及抗炎（紫色）示意圖
表1 AZM的抗病毒研究
AZM抗炎機制
病毒可以直接攻擊宿主細胞損傷組織，此外，大多數包括COVID-19在內的感染導致的重症及死亡常常歸因於宿主的免疫反應。
AZM和其他大環內酯具有許多免疫調節特性，這些特性已被證明對廣泛的呼吸系統疾病有臨床療效，例如哮喘、慢性阻塞性肺病「COPD」。AZM經口可以快速吸收，血漿半衰期約為三天，所以可以長期維持高度且穩定的組織濃度。
大環內酯的顯著特點是可以在宿主細胞中積累，尤其是吞噬細胞，它們可在吞噬細胞的溶酶體中濃縮100 ~ 3000倍，在細胞死亡時釋放。有研究證實在炎症急性期，AZM通過對Erk1/2信號通路的調節刺激中性粒細胞脫粒以及吞噬細胞相關的氧化作用。AZM可降低包括IL-6、IL-8 (CXCL8)、TNF114和GM-CSF在內的炎症因子表達以及基質金屬蛋白酶MMP-1、-2、-9、-10和-13的表達，調節脂質代謝和細胞周期。
大環內脂類主要通過三條途徑調節免疫反應，一條途徑是通過與macrophilin-12結合，抑制鈣調神經磷酸酶，從而激活T細胞，抑制許多免疫細胞，包括嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞。第二條途徑為通過抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)的活性，在T細胞激活和粒細胞分化中發揮作用，抑制細胞增殖和CD4+ T細胞細胞因子的分泌。第三條途徑是對NFκB和AP-1的調節。AZM可抑制NFκB的組成之一p65,減弱NFκB在肺上皮細胞激活。在巨噬細胞中，AZM通過抑制AP-1減弱脂多糖誘導的促炎細胞因子，增加吞噬能力，增強溶酶體抗氧化能力，促進巨噬細胞M2的極化。在體外，AZM通過抑制CD40、CD86、MHCII和IL2表達，增強細胞吞噬能力，調控樹突狀細胞的分化和成熟。
總的來說，大環內酯對先天免疫細胞和適應性免疫細胞產生促炎細胞因子有一定的抑制作用，最顯著的是對肺中性粒細胞的積累、粘附和凋亡的調控作用。因此，AZM的抗炎特性在病毒性疾病的治療中可能具有重要的臨床意義。
表2 部分AZM抗炎研究
AZM治療COVID-19的臨床研究
除了抗病毒特性外，AZM的抗炎作用在抑制細胞因子風暴(甲型流感和COVID-19的顯著特徵)方面可能具有重要的臨床意義。在COVID-19感染時，促炎細胞因子包括TNF、IL- 1、IL-6、G-CSF和IP-10會大量產生。與COVID-19相關的大多數死亡為晚期呼吸衰竭的突然死亡，平均發生在症狀出現後第14天，此時病毒載量顯著下降。嚴重的COVID-19感染與肺泡巨噬細胞的受損和促炎單核細胞源性巨噬細胞的湧入有關。
最近的臨床試驗表明地塞米松可以有效降低晚期COVID-19患者的呼吸衰竭和肺部損傷，證明控制疾病進展中的炎症至關重要，但早期的低炎性反應患者並沒有在抗炎治療方面獲益，這為AZM治療COVID-19提供了一個治療窗口，即在患者感染早期到肺部衰竭階段進行幹預，減輕肺部炎症。目前，已有80多個針對AZM對COVID-19療效的臨床試驗在進行。給藥方案、治療時間、是否與羥氯喹聯合使用，以及不同人群之間治療的差異都需要考慮。
但目前抗生素耐藥性的迅速蔓延尤其令人關注，廣泛使用AZM治療病毒感染會不可避免增加耐藥菌產生的風險，有數據表明肺炎淋球菌耐藥率的增加與AZM的全球銷售有關，在我國，對肺炎支原體的耐藥率接近90%，對肺炎鏈球菌的耐藥率接近100%。因此，抗生素耐藥性問題值得廣泛關注。
最後
治療新冠病毒藥物的開發不僅要考慮安全性、可靠性、有效性，還要考慮經濟性，鑑於COVID-19的廣泛傳播，確保治療藥物在各個發展和經濟水平上的國家都能容易接受非常重要。鑑於AZM已被證實的安全性、可購性和全球實用性以及目前臨床對COVID-19治療藥物開發的迫切需要，進行設計良好且實施良好的隨機臨床試驗變得非常必要與急迫。
大環內酯，特別是AZM，具有較長的治療半衰期，良好的安全性和治療細菌性疾病的強有力證據，是非常吸引人的分子。大環內酯類無疑具有光譜的抗病毒活性，其額外的抗炎活性為其減少某些病毒性疾病的免疫病理反應提供了可能性，在治療COVID-19等病毒感染方面具有廣闊前景。
此外，若研究顯示了AZM的臨床療效，那麼確定哪些人群受益以及使用什麼標準作為臨床適應症將是至關重要的。此外，還需要進一步的人體體內機制研究，以確定多種潛在機制中哪一種在疾病患者中佔主導地位。