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「金陵肺癌網絡論壇」第11場精彩病例來了！本期由東南大學附屬中大醫院韓淑華教授給我們講述了一位局部晚期小細胞肺癌合併副癌症候群患者免疫聯合治療的曲折歷程。各位嘉賓也圍繞免疫治療劑量和副癌症候群處理進行了激烈的討論，詳情請看下文。
小細胞肺癌（SCLC）在所有肺癌中佔比約15%，它的特點是分化程度低，惡性程度高，倍增時間短，治療手段匱乏，患者預後較差。免疫治療的出現顯著改善了小細胞肺癌患者的生存，目前指南推薦的小細胞肺癌免疫治療度伐利尤單抗的劑量為1500mg，化療期間每三周一次。然而由於種種原因，這位患者最終選擇了620mg劑量，會影響治療效果嗎？同時，患者伴有明顯的副癌症候群，臨床上又該如何處理？
01
基本信息
陳XX，女，54歲，因行走不穩20餘天於2020-07-03至我院就診。
現病史：患者20餘天前無明顯誘因下出現雙下肢乏力，行走困難，蹲下動作易摔倒，且下蹲後起立困難，伴頭暈，後枕部緊縮感，活動時胸背部疼痛，坐位時說話費力，平臥後好轉，進食胸骨中段由哽噎感。無頭疼、噁心及嘔吐症狀，北京積水潭醫院就診完善頭頸胸腰MRI檢查發現腦白質變形，右肺佔位，建議骨科及神經內科就診，遂至我院神經內科門診就診，門診擬「行走不穩查因」收入院。病程中，患者二便正常，睡眠欠佳，體重減輕約4公斤。
既往史：2型糖尿病病史10年，應用胰島素控制。否認高血壓病史，否認家族遺傳病史及腫瘤病史。否認藥物過敏史。
02
檢查及評估
體格檢查：雙下肢肌力4級，屈髖、伸髖4級，腱反射+，雙側指鼻試驗、輪替、跟-膝-脛試驗欠配合。
胸部CT：右肺下葉團塊並局部支氣管阻塞及肺不張，縱隔及右肺門淋巴結腫大，心包少許積液。
腰椎穿刺術：測顱內壓120mmH2O，抽取腦脊液送檢病原學、細胞學等檢查，未見癌細胞。
腦脊液外觀：無色透明，紅細胞計數：0/mm，白細胞計數：0/mm。
化驗：神經元特異性烯醇化酶36.0ng/ml，胃泌素釋放前體344pg/ml。
血清副癌抗體檢測：抗-SOX1（+），副瘤抗體（-）。
註：抗-SOX1（+）的臨床意義
2005年Graus等在小細胞肺癌相關的PNS（腎病症候群）患者血清中發現了一種能特異性結合小腦浦肯野細胞層Bergmann星形膠質細胞核的自身抗體，將其命名為抗膠質細胞核抗體（AGNA）。隨後研究發現SOX1（性別決定區Y框蛋白1）為AGNA相應的抗原。
大約22%-32%的小細胞肺癌患者抗SOX1抗體陽性，SOX1抗體的產生是由於對細胞膜離子通道的自身免疫反應增強所致。
SOX1抗體也可作為LEMS（重症肌無力）合併小細胞肺癌患者的獨立預測因素，但該抗體陽性與患者生存率無關。
2020-07-07行支氣管鏡檢查見右下葉後基底段新生物，活檢送病理。
2020-07-09病理回報：考慮小細胞癌。
2020-07-10胸腹盆增強CT：右肺佔位伴局部支氣管阻塞及不張，右側胸膜及斜裂胸膜增厚，心包腔少量積液，縱膈及右肺門淋巴結腫大。
胸腹增強CT結果
患者神經系統症狀如何解釋？
根據美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南，如果懷疑是副腫瘤性神經系統症候群，可考慮行全面的副腫瘤抗體組合檢查：
亞急性小腦變性（抗Yo抗體） ——共濟失調、構音障礙
腦脊髓炎[ANNA-1（抗-Hu）抗體] ——混亂、遲鈍、痴呆
感覺神經病（抗背根神經節抗體） ——疼痛、感覺喪失
Eaton-Lambert症候群（抗電壓門控鈣通道抗體） ——無力、植物神經功能紊亂
癌症相關性視網膜病變（抗恢復蛋白抗體）——視力喪失、畏光
根據患者的臨床症狀，我們判斷為Eaton-Lambert症候群。
隨後，頭顱MRI提示：腦白質變性。
骨ECT檢查：左側下頜骨異常放射性濃聚，炎性攝取可能，L4-5椎體右側部輕度異常放射性濃聚，考慮退變可能
胸腹盆增強CT：右肺佔位伴局部支氣管阻塞及不張，右側胸膜及斜裂胸膜增厚，心包腔少量積液，縱膈及右肺門淋巴結腫大
臨床診斷：右肺小細胞肺癌（T2N2Mx），Eaton-Lambert症候群，2型糖尿病，PS評分3分.
03
治療方案
如果患者腦部沒有病變，則屬於IIIa期小細胞肺癌。依據2020NCCN指南，PS評分3-4分的IIIa期小細胞肺癌，治療方案應選擇全身系統治療±放療。同時，全身系統治療也有兩種選擇，化療或者化療聯合免疫治療。此外，目前PD-L1抑制劑也有兩種選擇，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。
那麼患者該如何選擇治療方案？
根據CASPIAN和IMpower133研究的結果，以及與患者的溝通。度伐利尤單抗的副作用較低，療效似乎更好，最終選擇了度伐利尤單抗聯合化療。
2020-07-14 由於患者體重較低，因此選擇度伐利尤單抗620mg治療。
2020-07-15 依託泊苷0.1mg d1-d3+順鉑40mg d1-d2。
04
複查隨訪
2020-08-02患者因需進行第二次化療住院，檢查發現患者各項腫瘤指標明顯下降，肺部腫瘤組織明顯縮小，體格檢查較之前也有明顯好轉，療效評估部分緩解（PR）。
8月2日CT對比
2020-08-04繼續原方案進行第二周期治療，選擇度伐利尤單抗620mg+依託泊苷0.1mg d1-d3+順鉑40mg d1-d2。
2020-09-02患者因需進行第三次化療住院。患者乏力症狀雖然比治療前好轉，但是較第二次住院時並沒有改善，同時頭暈症狀依舊明顯。不過患者的神經系統還是有改善的，腫瘤相關指標也持續降低，胸部CT提示患者腫瘤組織進一步縮小，療效評估PR。
9月2日CT對比
2020-09-04 繼續原方案開展第三周期治療，選擇度伐利尤單抗620mg+依託泊苷0.1mg d1-d3+順鉑40mg d1-d2。
2020-09-08患者因頭暈伴噁心、嘔吐，轉入神經內科診治。
查體：頭暈時眼震，雙側額紋、眼裂、鼻唇溝、口角對稱。雙下肢肌力4級，屈髖、伸髖5級，腱反射+，雙側指鼻試驗、輪替、跟-膝-脛試驗完成差。
頭暈原因：自身免疫相關性腦炎？前庭功能障礙？Eaton-Lambert症候群是存在的。
建議患者完善腰椎穿刺、副腫瘤及自免腦等血清及腦脊液檢查，患者和家屬考慮後表示拒絕檢查。
治療：輸入丙種球蛋白、甲氧氯普胺止吐，糖皮質激素1000mg每四天減量50%。
治療後，患者頭暈伴惡性嘔吐症狀逐漸緩解。
2020-10-26因患者需進行第四次化療再次住院，患者頭暈、乏力症狀仍時有發生，但是各項體格檢查以及神經狀態還算正常。腫瘤指標穩定，胸部CT顯示病灶依舊縮小，療效評估PR。
10月26日CT對比
2020-10-28開始第四周期治療。患者由於反覆頭暈，不能排除免疫性腦炎，故此次未行免疫治療，停用度伐利尤單抗，改用依託泊苷0.1mg d1-d3 + 順鉑40mg d1-d2。
目前患者狀態良好。
05
嘉賓討論
1
因病人一般狀態差，不能耐受增強MRI的檢查，但頭顱MRI平掃未見轉移，如果沒有遠處轉移，該病人為Ⅲa期患者，選擇度伐利尤單抗治療是否合適？
宋勇教授：局限期小細胞肺癌目前的標準治療方案還是同步放化療。同時，近期有研究初步表明，同步放化療後的免疫鞏固治療可以改善患者生存。而朱曉莉教授剛才也做了解釋，患者由於狀態差，外科醫生不建議同步放化療。
事實上，外科醫生對於這個病例上沒有太大的幫助。因為，小細胞肺癌與非小細胞肺癌（NSCLC）不同，僅T1-2期可手術切除，除此之外的小細胞肺癌都是不可以切除的，包括IIIa期IIb期，哪怕是肺門淋巴結腫大的患者。因此，對於這個患者來說，年紀不大，如果狀態尚可，同步放化療應該還是一線標準治療方案。不過，目前免疫聯合EP方案也取得了一定的效果。
2
指南中，小細胞肺癌免疫治療度伐利尤單抗建議劑量為1500mg，因患者低體重和經濟等原因選擇了620mg劑量，這樣是否會影響治療療效？
孫茜教授：指南中，小細胞肺癌和NSCLC度伐利尤單抗的使用劑量是不同的。對於NSCLC患者來說，目前指南推薦劑量為10mg/kg，每兩周一次。而對於小細胞肺癌來說，目前指南推薦劑量為1500mg，每三周一次。單純從劑量上來看，1500mg是一個相當大的劑量，因為對於一個普通的60kg NSCLC患者來說，600mg也就足夠。
宋勇教授：這是一個不吸菸的小細胞肺癌患者，只佔小細胞肺癌患者的5%左右，非常罕見。至於患者劑量降低到620mg會不會影響療效，目前無法回答，但是我有一些經驗可以分享。
因為小細胞肺癌PD-L1的表達非常低，所以對於小細胞肺癌患者來說，免疫治療的療效可能相對有限。臨床上很多PD-1單抗治療小細胞肺癌的研究也都沒有達到主要終點，只有兩個PD-L1單抗取得了陽性結果。因此，臨床上往往也有醫生問，PD-1單抗目前比較便宜，是否可以用於小細胞肺癌的治療？我只能說，沒有確定的答案。但是就目前的循證醫學證據來看，還是PD-L1單抗比較好。
至於為什麼小細胞肺癌劑量是1500mg，而NSCLC是10mg/kg，因為臨床研究就是這樣做的。我們從PD-L1表達上去理解這一問題可能會比較好。
3
患者治療後反覆頭昏、頭暈，不能排除免疫性腦炎，目前暫停免疫治療，後續應該如何治療？繼續使用度伐利尤單抗是否合適？
宋勇教授：這個問題的關鍵是，患者到底是自身免疫性腦炎還是免疫治療相關性腦炎。患者在免疫治療之前，其實已經有頭暈以及共濟失調的症狀，符合Eaton-Lambert症候群的臨床表現。所以，問題也就變得非常簡單了，患者應該就是一個副瘤症候群引起的腦炎。
那麼，有自身免疫病的患者能否用免疫治療？答案是肯定的，可以治療的，只需要監測好患者自身免疫疾病的進展。臨床實踐中會發現，部分患者在接受免疫治療後，患者的自身免疫疾病反而緩解了。當然，也有部分患者的病情會加重，所以我們在使用免疫治療的過程中需要權衡利弊。
對於這個患者來說，免疫治療取得了較好的療效，如果其自身免疫病在丙種球蛋白和激素治療下得到了較好的控制，患者後續還是應該繼續使用免疫治療。畢竟，目前免疫治療是改善小細胞肺癌患者預後最重要的手段。大家都知道，局限期小細胞肺癌如果沒有手術，患者生存十分有限，但是加上鞏固免疫治療後，患者2年生存率可以達到70%。
不過，在使用免疫治療時，需要停用激素。後續，如果患者情況允許，也可以將度伐利尤單抗劑量調整為1500mg，還是比較安全的，幾乎不會增加不良反應。
此外，目前患者已經接受了免疫和化療，後續如果在恰當的時機使用放療也是有價值的。但是如果採用大靶區放療，可能會增加放射性肺炎的風險，患者病情會惡化。所以我們可以採用精準放療，對患者的原發病灶和縱膈區進行照射，很有可能會進一步改善患者的生存。
4
患者有明確的副癌症候群，最初的MRI沒有發現頭顱和其他部位轉移，僅肺門和縱膈淋巴結增大，屬於IIIa期小細胞肺癌，是否應該進行同步放化療？放療介入時機如何選擇？
朱曉莉教授：當時患者由於頭暈乏力症狀非常明顯，因此沒有進行增強MRI頭顱掃描。經過MDT討論，患者頭部如果沒有轉移，那麼就屬於IIIa期，可以選擇手術或者同步放化療。然而，根據胸外科醫生的建議，患者的狀態較差，因此先選擇系統性治療，看看有沒有降期的可能，等待後續患者狀態好轉再進行手術或序貫放療。
朱錫旭教授：對於小細胞肺癌的副瘤症候群，放療科一般較少有機會接觸。目前局部進展期小細胞肺癌的免疫聯合化療還不算是常規的一線治療手段，同步放化療還是常用的治療手段。
一般來說，患者應該先接受化療，待到腫瘤組織縮小到不能再小之後，再考慮放療。然而，這位患者的情況較為複雜，右下肺結節病變引發整個縱膈淋巴結廣泛轉移，如果進行普通放療，靶區非常大，容易誘發放射性肺炎，影響患者的治療。所以，患者免疫聯合化療的治療方案總體來說沒有太大問題。