小B細胞淋巴瘤專場亮點與回顧

再續「尋理」淋巴瘤病理網絡教育系列課程第二期-小B細胞淋巴瘤專場已於2020年8月7日順利進行。五位大咖：北京大學腫瘤醫院李向紅教授、中國人民解放軍總醫院301醫院孫璐教授、蘇州大學附屬第一醫院郭凌川教授、南京鼓樓醫院樊祥山教授、江蘇省人民醫院王震教授在線直播，吸引了3千餘名觀眾在線觀看，直播時長近4小時，為廣大病理科醫生帶來了一場淋巴瘤病理學習與交流的學術盛宴。在此，我們總結了各位大咖的直播亮點及診斷經驗，並提供了回放連結，以便各位醫師後續學習。

亮點回顧

首先，大會主席李向紅教授對再續「尋理」淋巴瘤病理網絡教育課程進行了系統介紹，並對本場的四位分享嘉賓及相關講題進行了簡單介紹。本期討論主題為小B細胞淋巴瘤，其生物學行為及治療各有不同，四位專家將分別從不同疾病切入進行深入講解，與各位病理同仁一同探討其病理診斷。本次直播採用大咖診斷經驗分享+知識問答互動+線上答疑的形式，更加強調淋巴瘤診斷的實操性，希望可以幫助病理醫生不斷提高淋巴瘤診斷水平。

孫璐教授：濾泡性淋巴瘤的病理診斷

診斷經驗語錄：濾泡生發中心B細胞在濾泡內異常聚集或在濾泡外浸潤，伴/不伴BCL2異常，應診斷為濾泡性淋巴瘤；依據腫瘤生長模式和瘤細胞組成，設定鑑別診斷譜範圍與相應的IHC、分子檢查。

孫璐教授首先從濾泡性淋巴瘤（FL）的概述講起，對經典型、亞型、獨立類型FL的形態學、分級、免疫表型、分子遺傳學特徵與鑑別診斷進行了全面、系統地講解，並通過豐富的病理圖片，形象直觀地為我們闡釋了FL的病理診斷特點。

亮點1：經典型FL免疫表型和分子遺傳學特徵

1. 免疫表型

腫瘤細胞廣譜表達B細胞相關標記（CD19、CD20、PAX5等）及生發中心相關標記（CD10、BCL-6）。

BCL-2通常為陽性，高度提示BCL-2重排，可鑑別診斷反應性濾泡增生，但是在不同分級的情況下，BCL2+的比例有所區別，如高級別FL中可能為陰性，需加以重視。

FDC網的標記用於判斷生發中心B細胞是否存在異常分布，需要對CD21/CD23都進行標記，以避免可能出現的單陰情況。

FL通常不表達MUM1，但CD10、BCL-2均為陰性的FL偶可見MUM1陽性。

2. 分子遺傳學特徵

80%的FL都存在t(14;18)(q23;q32)與BCL-2重排，克隆內腫瘤細胞也呈現一定的異質性。

亮點2：高級別FL、IRF4重排大B以及兒童型FL的特點

孫教授從形態學結構，細胞類型、免疫表型、分子特徵以及臨床表現上對高級別FL、IRF4重排大B以及兒童型FL進行了總結。

此外，孫璐教授梳理了FL的鑑別診斷思路，並對FL與反應性濾泡增生（RFH）、進行性生發中心轉化（PTGC）、其他小B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、具有濾泡結構的其他淋巴瘤（與高級別FL）、瀰漫浸潤模式（與低級別FL）、伴有較多成熟漿細胞時的鑑別診斷要點進行了總結（詳見直播回放）。

郭凌川教授：慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤病理診斷與鑑別診斷

診斷經驗語錄：通過免疫組化panel可將多數小B細胞淋巴瘤進行歸類，但仍存在交叉或者不典型的情況。因此，應以形態為主，免疫組化為輔，必要時可加做分子檢測。

首先，郭教授強調明確淋巴結結構是進行淋巴瘤病理診斷的基礎，繼而介紹了慢性淋巴細胞性白血病（CLL）與小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的定義，並指出二者具有相同的免疫學和分子生物學特徵，是同一疾病的不同表現形式。

緊接著，他從流行病學、臨床症狀、細胞起源、臨床預後、淋巴結與骨髓組織病理學等方面對CLL/SLL進行了細緻地闡述，還對Richter症候群、單克隆B淋巴細胞增生、B細胞前淋巴細胞白血病進行了簡單介紹，明確了其病理診斷特點。郭教授尤其強調了分子遺傳學特徵在CLL/SLL診斷中的重要意義，不同的分子特徵可指導臨床治療方案的選擇，並結合NCCN指南進行了闡釋。

亮點1：是否伴del（17p）/TP53基因突變可指導CLL/SLL治療

伴或不伴del（17p）/TP53突變是重要分層因素之一，NCCN指南對伴或不伴del（17p）/TP53突變患者的治療推薦如下圖所示。

亮點2：CLL/SLL的鑑別診斷

郭教授從組織形態、免疫組化以及分子遺傳各個角度詳細總結了CLL/SLL鑑別診斷要點。

1. 組織形態

2. 免疫組化

3. 分子遺傳

樊祥山教授：套細胞淋巴瘤的臨床病理學診斷

診斷經驗語錄：SOX-11（+）的套細胞淋巴瘤常呈結節或瀰漫生長，具有侵襲性特徵；母細胞/多形性型MCL侵襲性更強。當MCL偶爾出現CD5/CyclinD1（-），或LEF-1/CD23（+）等時，容易誤診。少見情況下，SOX-11（-）的白血病樣非淋巴結性MCL等才是惰性的。

樊教授將套細胞淋巴瘤（MCL）比喻為小B細胞淋巴瘤類別裡的「調皮的孩子」，形象地描述了它的特點，隨即從一例CD5陰性的母細胞變異型MCL病例切入，強調MCL通常侵襲性較強，其生物學行為具有獨特之處，常由單形性小-中等大小細胞構成，與t(11;14)/CCND1-IgH相關。

亮點1：MCL組織學特徵

若仔細觀察，可發現許多具有特徵性的形態學細節與線索，如玻璃樣變的厚壁血管和散在分布組織細胞等，幫助我們診斷MCL。在一些情況下，依靠形態學信息常已足夠診斷。當然，高質量切片也是至關重要的。

亮點2：免疫表型的特點與例外情況

在淋巴瘤病理診斷中，我們要重視規律，但又不能忽略特殊情況。MCL除了表達B細胞標記以外，又有很多自己的特點，因此需要多加小心，避開一些誤區。有時候需要將支持診斷與鑑別診斷的標記物同時進行檢測；要包含多種標記物，而不能僅根據某一個標記物進行診斷。

緊接著，樊教授詳細地講解了MCL不同生物學行為的機制，胃腸道MCL、母細胞性/多形性MCL以及MCL伴霍奇金樣細胞、伴漿細胞樣分化或伴邊緣區分化等的特點和鑑別診斷，惰性MCL的特點以及近幾年MCL的病理診斷更新要點等。最後，樊教授對MCL的診斷要點做了精闢總結。

亮點3：MCL診斷要點小結

王震教授：邊緣區淋巴瘤的病理診斷和進展

診斷經驗語錄：結內邊緣區淋巴瘤幾乎不是一個「spot diagnosis」，是需要整合形態、表型、臨床特徵和分子檢測的排除性診斷。

王震教授提到，邊緣區淋巴瘤（MZL）無特異性的免疫表型或基因異常，因此，在小B細胞淋巴瘤中診斷相對較難，需要結合形態、免疫表型、分子生物學和臨床表現等進行排除性診斷。

亮點1：MZL的常見類型

1. 結節外邊緣區淋巴瘤（MAL Toma），佔比70%

胃MALT（最常見，35%）：形態學表現為單核樣、透亮、漿樣分化等，但在FL中也會出現類似於淋巴上皮病變樣的形態學特徵，CD10有助於鑑別診斷。

免疫增殖性小腸病：用輕鏈限制性去評判時要慎重。

腮腺MALT：單核樣細胞圍繞增生的導管上皮形成「空暈」，是疾病早期明顯的診斷特徵。

肺MALT：影像學表現為微結節，掃描切片可見沿著支氣管和血管束分布的結節型病變，高倍鏡可見淋巴上皮病變多半體現在支氣管上皮。

此外，還有胸腺、淋巴上皮涎腺炎、肝臟、眼眶、女性生殖道、皮膚MALT等。

2. 結節型邊緣區淋巴瘤（Nodal MZL，NMZL），佔比20%

首先，王震教授分享了NMZL的診斷髮展歷程，來幫助大家更好地認識該疾病。新版WHO藍皮書中關於NMZL的定義提示，病理醫生在診斷時需整合病理與臨床信息；此外，NMZL診斷為排除性診斷。其次，王教授對一些特徵性的形態學和免疫表型特點，例如反轉濾泡、邊緣區pattern、濾泡植入pattern等，進行了詳細講解。

3. 脾邊緣區淋巴瘤（Splenic MZL，SMZL），佔10%

典型的形態學特點為存在絨毛細胞。

此外，還有一些少見的變異型MZL，容易幹擾病例的診斷。在這一部分，王震教授介紹了新的免疫標記IRTA1和MNDA，對一些少見情況比如CD5異常表達、淋巴組織中混入其他成分、PD-1表達與pattern的關係、MZL向DLBCL轉化、EBV感染等都進行了詳細的介紹。（詳見直播回放）

習題回顧

1. 下列哪個形態特徵在濾泡性淋巴瘤的診斷中更具有診斷意義？

A. 淋巴結內緻密的濾泡

B. 濾泡缺乏套區

C. 生發中心缺乏異嗜體組織細胞

D. 出現硬化區域

E. 濾泡間和血管壁有中心細胞浸潤

正確答案：E

2. 下列哪兩種抗體組合，最有助於鑑別慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)與套細胞淋巴瘤（MCL）？

A. CD5，CD23

B. CD5，CD10

C. CD5，CyclinD1

D. CD23，CyclinD1

正確答案：D

3.關於MCL，下面說法正確的是：

A. MCL常是一種中等侵襲能力的淋巴瘤，但有時也可表現為惰性或高度侵襲性生物學行為

B. 腫瘤性淋巴樣細胞體積較大且呈CD20和CyclinD1陽性表達即可診斷為多形性MCL

C. 腫瘤細胞小到中等大小、表達CD5和CD20，局部可見淡染結節狀結構且伴CyclinD1陽性表達，即可診斷為經典型MCL

D. 經典型MCL常表現為瀰漫性或結節狀增生，可見玻璃樣變的厚壁血管和散在分布的巨噬細胞；母細胞變異型MCL常表達TdT，且復發病例形態學特徵一般不會呈經典型MCL形態學特徵

正確答案：A

4. 關於結內邊緣區淋巴瘤的生長模式有：

A. 瀰漫型

B. 結節型

C .邊緣區型

D. 濾泡間型

E. 以上都可以

正確答案：E