作者：臨床肝膽病雜誌
自身免疫性肝炎（AIH）是一種免疫介導的肝實質慢性進行性炎症性疾病，既影響成人，也可影響兒童。2015年有報導［1］兒童AIH的年發病率約0.23/100 000。英國一項研究［2］顯示，AIH發病率正逐步上升，21世紀初青少年AIH的年發病率較20世紀90年代增長6倍。根據血清學特點，AIH分為 2型：1型即抗核抗體（ANA）和（或）抗平滑肌抗體（SMA）和（或）抗可溶性肝抗原（SLA）陽性；2型即抗肝-腎微粒體1型（LKM-1）和（或）抗肝細胞胞質1型（LC-1）抗體陽性。在兒科，AIH-1至少佔2/3，通常在青春期發病；而AIH-2可在更小的年齡發病，包括嬰兒期。兒童AIH臨床表現多樣，可隱匿起病、無明顯症狀，亦可急性起病，甚至表現為急性肝衰竭。相對於大多數成人以疲勞、噁心、腹痛等非特異性症狀為表現的慢性病程，兒童和青少年的AIH多呈急性進展性表型。
2018年歐洲兒科胃腸、肝病和營養協會(ESPGHAN)［3］提出了青少年自身免疫性肝病診斷評分標準，這基於綜合及簡化評分系統［4-5］不適用於青少年AIH，不能區分AIH-1型和自身免疫性硬化性膽管炎（ASC）［6］，且青少年診斷AIH相關的自身抗體滴度通常低於成人的陽性臨界值。兒童AIH的治療目前尚存在許多問題［7］，相比成人AIH，兒童治療緩解的標準通常更為嚴格：除轉氨酶和血清 IgG水平正常外，還需達到自身抗體轉陰或呈低滴度水平［8］。
1 診斷
1.1 臨床特徵
兒童AIH的臨床表現多樣，起病方式包括［3,9］：（1）類似急性病毒性肝炎的表現（40%~50%的AIH-1或AIH-2患者）；（2）症狀出現後2周~2個月出現暴發性肝衰竭伴肝性腦病（約3%的AIH-1和約25%的AIH-2患者）；（3）隱匿起病，表現為非特異性症狀，持續6個月至數年後確診（約40%的AIH-1和約25%的AIH-2患者）；（4）既往無黃疸或肝病病史，以肝硬化和門靜脈高壓的併發症就診（約10%的兩類AIH）；（5）偶然發現的轉氨酶水平升高，無任何症狀或體徵。因此，在除外已知的病毒性肝炎病因後，所有存在長期或嚴重肝病症狀和體徵的兒童都應懷疑並除外AIH。1/3的AIH患者在診斷時已有肝硬化［10］，急性起病的患者在肝活檢中也常發現有進展性的纖維化或肝硬化。
AIH患者往往有自身免疫性疾病家族史［11］。約20%的患者在診斷時或隨訪期間並發其他自身免疫性疾病（EHAD），常見的有甲狀腺炎、炎症性腸病等，應積極及時治療相關疾病［12］（表1）。此外，部分對免疫抑制治療有應答的AIH-2可以是自身免疫性多內分泌腺病-念球菌病-外胚層發育不良症候群，而該病約20%~30%的病例合併AIH-2型［13］。
1.2 免疫球蛋白（Ig）與自身抗體
IgG和（或）γ-球蛋白水平升高是AIH特徵性的血清免疫學改變之一。血清IgG水平可反映肝內炎性反應的活動程度，經免疫抑制劑治療後可逐漸恢復正常。因此，該項指標不僅有助於AIH的診斷，而且對檢測治療應答具有重要的參考價值。血清IgG水平的正常範圍較寬，約15%的AIH-1和25%的AIH-2的兒童IgG水平在正常範圍內。此外，約40%的AIH-2可見部分IgA缺乏。
AIH診斷的關鍵是循環中存在自身抗體，自身抗體在區分AIH和其他肝病中亦有重要作用［14］。大多數AIH患者血清中存在一種或多種自身抗體，病程中抗體效價可發生波動，但自身抗體效價並不能可靠地反映疾病的嚴重程度。其可在發病初期呈低滴度甚至陰性，特別是在急性或爆發性起病的情況下，而在隨訪過程中檢測到。根據自身抗體的不同，AIH分為兩型：ANA和（或）SMA/或抗-SLA陽性為AIH 1型；抗LKM-1和（或）抗LC-1陽性為AIH 2型［15］。與成人不同，在兒童，ANA和SMA≥1∶20，或抗LKM-1≥1∶10即有臨床意義［16］。
臨床上，70％~80％的AIH患者呈ANA陽性， 20％~30％呈SMA陽性(國內報導陽性率多低於歐美國家)，ANA和（或）SMA陽性者為80％~90%［17］。間接免疫螢光仍是ANA檢測的金標準，ANA在AIH中通常呈核均質型。SMA的免疫螢光染色有3種類型：V（血管）、G（腎小球）和T（小管）。VG和VGT型是AIH的標誌，VGT型對應F-actin。高效價抗F-actin診斷AIH的特異度較高。
3％~4％AIH患者呈抗LKM-1和（或）抗LC-1陽性。抗LKM-1陽性患者常呈ANA和SMA陰性，抗LKM-1的檢測可避免漏診AIH。在10％的2型AIH患者中，抗LC-1是唯一可檢測到的自身抗體，且抗LC-1與AIH的疾病活動度和進展有關［17］。
其他不常檢測但具有重要診斷價值的自身抗體包括抗-SLA和非典型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）。抗-SLA對AIH的診斷具有高度特異性［18］，但檢出率較低，其陽性可提示病情更重和預後更差［19］。pANCA［例如外周抗核中性粒細胞抗體（pANNA），即非典型pANCA］的存在，可以診斷AIH［20］。pANCA經常在AIH-1中檢測到，而AIH-2中幾乎沒有。
1.3 病理特徵
AIH的診斷離不開肝組織學檢查，其典型組織學特徵是界面性肝炎。界面性肝炎是由淋巴細胞和漿細胞為主的炎性浸潤，穿過界板並侵入實質周圍；被炎症細胞包圍的肝細胞腫脹並發生壞死。界面性肝炎可分為輕、中、重度：（1）輕度，即局部或少數門管區破壞；（2）中度，即＜50％的門管區或纖維間隔破壞；（3）重度，即＞50％的門管區或纖維間隔破壞。中、重度界面性肝炎支持AIH的診斷。界面性肝炎並非AIH所特有，輕度界面性肝炎也可存在於其他慢性肝病如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、Wilson病等。漿細胞浸潤是AIH另一特徵性組織學改變，主要見於門管區和界面處，有時也可出現在小葉內。但漿細胞缺如並不能排除AIH。其他可能提示AIH診斷的非特異性特徵有淋巴細胞穿入現象和肝細胞玫瑰花環［21］。穿入現象是指淋巴細胞進入肝細胞胞質，而玫瑰花環是指由數個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結構，周圍可見淋巴細胞包繞。有研究認為其比界面性肝炎或富漿細胞浸潤提示AIH的意義更強［22］，65%的AIH患者存在穿入現象，而僅33%存在玫瑰花環［23］。兒科隊列研究［24］發現，與非AIH的肝病患者相比，56%的AIH的患者存在典型的組織學表現（包括界面性肝炎、門管區淋巴漿細胞浸潤、玫瑰花環形成和穿入現象）。有研究［25］發現，在Kupffer細胞中發現透明液滴是區分AIH與其他慢性肝炎有用的診斷標記，且與血清IgG水平升高2倍以上相關。
肝臟病理學也可評價纖維化程度，有助於識別重疊症候群以及可能存在的伴發疾病，如非酒精性脂肪肝［26］。儘管在少數典型AIH患者中，膽管周圍也存在炎症改變，但當炎症明顯時，提示重疊硬化性膽管炎［27］。
AIH急性發病以及復發期間，病理常表現為伴有橋接壞死的全小葉性肝炎。與隱匿起病的患者相比，急性肝衰竭（ALF）起病的患者病理主要表現為小葉中心區的損傷，常伴有大量壞死和多小葉塌陷［28］。一項關於兒科患者的研究［29］提示，組織學不能區分自身免疫性與不明原因的ALF。當肝活檢存在風險時，組織學檢查的缺失不應妨礙立即開始免疫抑制治療，而當凝血指標等允許的情況下應儘快進行肝活檢。
1.4 診斷標準
AIH的診斷基於患者的臨床表現、生化指標、血清學檢查和病理表現。國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG） 分別於 1993年和1999年制定並更新了 AIH 描述性診斷標準和診斷積分系統，具有良好的敏感性和特異性，但較為複雜，多用於科研；於2008年提出簡化積分系統，簡單易行，但可能漏診部分不典型患者。最近一項關於兒童AIH的薈萃分析［30］顯示，簡化積分標準敏感度為77%，特異度為95%。AIH-1型和青少年ASC常有類似的自身免疫特徵，上述評分系統不能區分，只有膽管造影才能明確。為此，2018年ESPGHAN［3］提出了新的青少年自身免疫性肝病診斷評分標準，增加了pANNA、抗LC-1和膽管造影的評分項目和權重，是否能夠提高兒童AIH的診斷效率尚需增加樣本量以驗證（表2）。
2 治療
兒童AIH對免疫抑制劑敏感，確診後應立即開始治療避免疾病進展。除以腦病為表現的爆發性病例外，AIH對免疫抑制治療有滿意的效果。據報導［1］，無論肝損傷程度如何，緩解率高達90%。兒童AIH的治療緩解標準較成人嚴格：當轉氨酶和IgG水平正常，ANA和SMA呈陰性或低滴度（＜1∶20），抗LKM-1和抗LC-1呈＜1∶10或陰性時，認為病情完全緩解。復發定義為緩解後血清轉氨酶水平升高。治療過程約40%的患者出現復發。2.1標準治療潑尼松（龍）起始劑量1~2 mg·kg-1·d-1（最大60 mg/d），在4~8周隨著轉氨酶水平的下降而逐漸減量，維持劑量為2.5~5 mg/d［31］。在大多數患者中，前2個月轉氨酶水平下降80%，但完全正常可能需要幾個月的時間。在治療的前6~8周，應每周檢查肝功能，並相應調整藥物劑量，避免嚴重的副作用。單獨的潑尼松（龍）治療用於合併血細胞減少、巰基嘌呤甲基轉移酶（TPMT）功能缺陷、肝硬化及疑似AIH患者。
大多數AIH需要潑尼松（龍）聯合硫唑嘌呤（AZA）治療。AZA在體內TPMT等作用下轉化為6-甲基巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤核苷酸等代謝產物，通過幹擾淋巴細胞DNA合成而發揮作用。添加時間根據不同中心的方案而不同。在某些中心，只有在出現嚴重的類固醇副作用，或單用類固醇治療轉氨酶水平停止下降時會添加AZA，起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，如無毒副作用，可逐步加至2.0~2.5 mg·kg-1·d-1，直到生化控制；而在其他中心，應用類固醇治療2周後，以0.5~2 mg·kg-1·d-1的劑量添加AZA。不管方案如何，85%的患者最終都需要AZA。隨著AZA劑量調至2 mg·kg-1·d-1，潑尼松（龍）的劑量逐漸降到最低甚至完全停藥［32］。應注意AZA可能的肝毒性，尤其是在肝硬化和嚴重黃疸的患者。一項回顧性分析［33］顯示，早期聯合應用AZA和潑尼松（龍）治療AIH的副作用（93%）和復發率（67%）均高於激素誘導僅在需要時添加AZA治療的AIH患兒（復發率33%~36%；副作用18%~38%）。已有研究者［34-35］提出，開始AZA治療前進行TPMT活性測定，作為藥物代謝和毒性的預測，但預測價值需要進一步研究。
布地奈德是第2代糖皮質激素，在肝臟的首過清除率約 90％，抗炎療效相當於潑尼松（龍）的 5 倍，而代謝產物無糖皮質激素活性，代表一種理想的肝臟「局部」治療。但布地奈德不適用於對潑尼松（龍）應答欠佳［36-37］及肝硬化患者。一項關於兒童AIH前瞻性研究［38］顯示，布地奈德與AZA聯合應用可誘導和維持病情緩解，布地奈德可作為潑尼松（龍）的替代治療。該療法副作用少，但在誘導緩解方面可能不如潑尼松有效。參照國內外指南［3,17,39］，標準治療的流程如圖1所示。
2.2 二線療法
AIH二線治療方案一方面用於疾病發作時誘導緩解以減少類固醇副作用；另一方面治療難治性患者，即那些對標準免疫抑制不耐受或無反應的患者。
2.2.1 用於誘導緩解
鈣調磷酸酶抑制劑包括環孢素、他克莫司，主要通過抑制T淋巴細胞信號轉導發揮免疫抑制作用。環孢素的起始劑量為4 mg·kg-1·d-1，分3次使用，必要時每2~3 d增加1次，以達到全血濃度250±50 ng/ml持續3個月。如果在第1個月出現臨床和生化的緩解，在接下來的3個月將環孢素濃度降低至200±50 ng/ml。該方法在部分AIH的兒童中得到成功應用［40］。長期隨訪環孢素對兒童AIH的生化緩解效果良好［41］。他克莫司是一種藥物毒性與環孢素類似，但更有效的免疫抑制劑。薈萃分析［42］提示所有二線治療中，他克莫司與潑尼松聯合使用對轉氨酶的恢復最有效。兒童 AIH 患者對他克莫司長期耐受良好，在對標準治療不耐受或失敗的患者中，其大部分有效［43］。單用他克莫司在大多數情況下不足以達到完全緩解，但可用來減少潑尼松龍和AZA的劑量，避免其副作用。他克莫司的目標濃度為2.5~5 ng/ml。
2.2.2 用於難治病例
黴酚酸酯（MMF）通過抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成抑制淋巴細胞增殖，誘導活化的T淋巴細胞凋亡，抑制黏附分子和誘導性一氧化氮合酶表達，抑制成纖維細胞增殖，促進Treg增殖和活化。MMF具有免疫抑制、抗炎及抗纖維化的作用。MMF作為AIH二線治療總體療效高，耐受性良好［44］。一項Meta分析［45］支持MMF作為對標準治療無效的兒童AIH二線治療的有效選擇，不良反應低。MMF用法為20 mg·kg-1·d-1， 2次/d。如果持續缺乏反應或對MMF不耐受（頭痛、腹瀉、噁心、頭暈、脫髮和中性粒細胞減少），應考慮使用鈣調磷酸酶抑制劑。
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，抑制B淋巴細胞增殖，抑制自身反應性B淋巴細胞、T淋巴細胞應答，促進調節性T淋巴細胞增殖。個別報導［46］應用利妥昔單抗治療2例難治性AIH患兒成功的經驗。儘管該藥物的不良事件相對較低，但報導［47］與2.4%的AIH患兒敗血症發生率相關。
英夫利昔單抗作為一種TNFα中和性抗體，拮抗TNFα的促炎作用，抑制細胞毒性T淋巴細胞增殖，誘導激活的淋巴細胞凋亡，減少記憶性CD8+T淋巴細胞數量，並且抑制T淋巴細胞分泌粒細胞巨噬細胞集落刺激因子。據報導［48］，英夫利昔單抗治療部分兒童難治性AIH有效，應注意嚴重感染的副作用及肝毒性。此外，TNFα抗體可引起類似於AIH的肝損傷［49］。推薦其應用於AIH之前，需更好地了解TNFα在AIH發病機制中的作用。
西羅莫司即一種在體內和體外選擇性地擴增調節性T淋巴細胞的藥物。AIH患者存在影響調節性T淋巴細胞的免疫調節缺陷。西羅莫司已用於4例難治性AIH患者，其中2例有短期療效［50］。
2.3 爆發性肝衰竭
美國兒科研究發現，ALF兒童常存在自身抗體，陽性率為28%（自身抗體在AIH、不明原因的ALF、Wilson病均可存在）。自身抗體陽性和自身抗體陰性的患兒預後相似。在AIH中，抗LKM-1陽性的兒童發病年齡更小，更多接受肝移植［51］。爆發性肝衰竭起病的AIH的治療是有爭議的。在最近的一項兒科隊列研究［29］中，潑尼松治療使9例AIH-FHF患兒中的4例康復，另外5例儘管使用了類固醇，仍需要肝移植。印度的一項研究［52］報導了類固醇治療的良好效果，13例急性重症AIH中10例（包括6例腦病患者）被潑尼松治療挽救。
2.4 肝移植
肝移植對於有終末期慢性肝病的AIH以及對類固醇治療無反應的嚴重ALF的AIH患者是一種治療選擇。2019年美國肝病學會［39］推薦急性重症AIH患者在糖皮質激素治療1~2周內無實驗室檢查改善或臨床惡化，應進行肝移植評估。AIH佔兒童肝移植的4.9%［53］。AIH的移植率從9%~55%不等，出現症狀和移植之間的間隔短至數天，長至診斷後數年［54］。近年美國兒童AIH移植的患者和移植物的5年存活率分別為91%和84%［55］。即使在使用免疫抑制劑的情況下，疾病仍可能復發［56］，復發的平均時間為5年［57］。復發性AIH的診斷標準與原發性AIH相同，但因同時進行免疫抑制治療或病程短而有些特徵可能較少或不明顯［58］。據報導［59］與移植後AIH再發相關的特徵包括：受體擁有HLA-DR3或HLA-DR4、移植後停止使用皮質類固醇、自體肝在移植時炎症壞死的嚴重程度。大多數AIH復發的移植受者對再次應用或增加皮質類固醇的劑量和AZA有反應。其成功治療在很大程度上依賴於早期診斷和及時治療，而AIH肝移植後是否需要長期維持類固醇治療存在爭議［60］。
2.5 何時以及如何停止治療
2年以上穩定的生化緩解是試驗性停藥的前提［7］。對於兒童的AIH，目前的建議是治療至少2~3年，只有當轉氨酶和IgG水平正常和自身抗體陰性至少1年方可嘗試停止治療。在決定停止治療之前，應重複肝活檢，因為如果有殘餘的炎症改變，即使血液檢查正常，也可能復發［32］。按照這個標準，20%的AIH-1患者可以成功地長期完全停藥，AIH-2患者則不能停藥，45%的患兒停藥可復發［34］。兒童AIH 患者診斷後5年內達到持續無免疫抑制劑下的緩解的可能性為41.6%，不能達到生化緩解的患者的基線特徵為：國際標準化比值升高、pANCA陽性、肝硬化和有自身免疫性疾病肝外表現［61］。
兒童AIH的治療除了標準的誘導緩解、維持治療及對於不耐受或難治性患者的二線治療方案外，還應重視治療過程中的心理效應。研究［62］發現，兒童AIH患者的生活質量較正常兒童下降．與腹痛、激素的劑量密切相關。該病無肝硬化的生存期與普通人群相比差異無統計學意義，但有肝硬化的AIH患者的病死率和肝移植風險則顯著升高［63］。
3 小結
綜上所述，兒童AIH的診斷與治療已取得了一定的進展。但是多中心大樣本的中國兒童AIH的特點有待總結，新的診斷標準需要驗證。AIH的發病機制有待進一步闡明，從而進一步建立兒童規範化、個體化的治療方案。
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