近年來，自身免疫性肝病受到越來越多的關注，逐漸成為研究的新熱點。自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）以及IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4-SC）等，但由於缺乏特異性臨床表現和實驗室指標，使得疾病早期診斷和治療面臨諸多難題。針對這些問題，「消化界」邀請了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的馬雄教授，就「自身免疫性肝病診療難點」發表自己的觀點。
疑似AIH且採用簡化系統不能確診的患者，應該如何診斷？
自身免疫性肝病（AILD）受到越來越多的重視，其中AIH、PBC是最主要的兩個疾病，此外，還需要關注PSC及IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4-SC）這兩個相對罕見的疾病。AILD漏診較多，目前診斷的病例可能只是冰山一角，還有更多的病例需要去發現。
AILD最關鍵的是早診早治。通過精準的診斷及恰當的治療，能夠顯著改善患者病情，延長生存期。而基層醫院在AILD早期診斷中發揮重要作用，因此，需要把更多知識推廣到基層醫院。AILD診治專業性較強，診斷複雜，雖然不能要求所有基層醫生都能掌握這些知識，但至少有這樣的意識，在遇到疑似患者時，要儘快轉診，這是非常重要的。
AIH診斷無特異性指標，需結合自身抗體、免疫球蛋白G（IgG）、轉氨酶及組織學檢查綜合診斷。馬教授認為，目前有兩個瓶頸限制了AIH的診斷和普及，一是自身抗體的檢測以及醫生對其的理解；二是肝臟穿刺（肝臟組織活檢）的開展及病理科醫生對疾病的認識。
目前AIH有兩個積分診斷系統，一個是較早提出的綜合診斷積分系統，另一個是2008年提出的簡化積分系統。簡化積分系統包括4個方面，轉氨酶升高、IgG升高、肝組織學特點及排除肝炎病毒感染，每個方面有兩分，達到6分及以上疑診為AIH，7分及以上則確診為AIH。但是，對於那些只有病理表現和排除病毒感染，以及抗體陰性的不典型AIH患者，使用簡化標準進行診斷易漏診。這種情況下，可以使用綜合診斷積分系統，評分大於10分則疑診為AIH，大於15分則確診。如果診斷特別不確定，可考慮將患者轉診至專科醫院或有經驗的專家門診進行診斷。馬教授認為，在大多數情況下，積分系統都是有用的，可以使用，但不要被積分系統所限制。
對於在組織學上非常吻合AIH並出現慢性肝細胞損傷的患者，在非常謹慎的情況下，可以啟用糖皮質激素的試驗性治療。在排除諸多因素依舊找不到病因，且肝臟炎症明顯，出現界面炎、漿細胞浸潤、玫瑰花樣改變等一些特徵性表現時，加用糖皮質激素，會顯著改善肝功能。這也是診斷的一個方法，即從治療反應進行診斷性治療，可能部分患者的診斷可以明確。如果治療療效好，可以啟用療程為三年的標準化糖皮質激素治療，可改善部分不典型AIH患者預後。
血清抗線粒體抗體( AMA) 陰性PBC患者的診斷和鑑別診斷如何進行？
PBC的診斷很大程度依賴於AMA。一般認為，在PBC患者中，AMA陽性的患者達到95%，只有5%~10%的患者可能表現為AMA陰性。在AMA陰性的情況下，特異性的抗核抗體，例如抗gp210及抗sp100抗體，具有補救診斷價值。
在馬教授小組隨訪的3000多例PBC患者中，gp210陽性率達到48%。在典型的AMA陽性的PBC患者中，gp210陽性的患者病情更重、進展更快，且應答不良，因此，gp210可能具有預測預後的價值。在AMA陰性的患者中，如果gp210陽性，鹼性磷酸酶高，甚至出現膽管炎，可考慮診斷為PBC。對於AMA陰性的患者，如果肝臟穿刺發現膽管周圍炎、膽管炎等膽汁淤積表現，對於診斷非常關鍵。
如何預測PBC患者對熊去氧膽酸（UDCA）的治療應答？
對於PBC預後，UDCA的應答非常關鍵。一般認為，如果患者對UDCA應答良好，則其預後與正常人沒有區別。患者對UDCA的治療應答，是很重要的預後預測因素！但是，有1/3的患者對UDCA應答不完全，需要開發更新的治療藥物，例如奧貝膽酸以及非諾貝特等，通過使用這些藥物，可改善患者的生化應答。
如何判斷患者對UDCA的治療應答呢？比較通用的方法是使用巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ標準。巴黎Ⅰ標準可概括為321原則，即：UDCA治療１年後，鹼性磷酸酶（ALP）≤３倍正常值上限（ULN），穀草轉氨酶（GGT）≤2×ULN，膽紅素≤1×ULN。事實上，巴黎Ⅰ標準提出時間較早，指標相對寬鬆，後來研究者在巴黎Ⅰ標準的基礎上提出了巴黎Ⅱ標準，認為ALP及GGT都應≤1.5×ULN，膽紅素正常。治療一年後，能達到這類標準的患者，大部分預後良好。
近年來，英國PBC小組及全球PBC小組，分別推出了UK PBC積分系統以及global PBC積分系統。在2017年，馬教授小組使用這兩個積分系統，對300例PBC患者在5年、10年及15年發生不良事件進行預測，發現這兩個系統比巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ標準具有更高的預測價值。
UDCA應答不佳的PBC患者，應該如何治療？
首先，UDCA 13~15 mg/（kg.d）足量長期使用是PBC的標準治療，但是轉診到馬教授門診的患者中，大部分患者UDCA使用劑量不足，因此，判斷應答並不準確。對於這類患者，馬教授建議先嘗試足量治療一段時間觀察療效。如果應答良好，則採用UDCA單藥治療。
在治療過程中，有1/3的患者對UDCA治療應答不完全。對於這類患者，首先要判斷應答不完全的原因。對於患有重疊症候群的患者，如果出現轉氨酶和IgG的明顯升高，組織學顯示中度及以上界面炎，可加用糖皮質激素；如果出現嚴重的炎症反應，可加用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等聯合治療。對於未合併重疊症候群的UDCA應答不佳患者，推測其膽管損傷嚴重或出現膽管缺失，影響對UDCA的應答。
對於UDCA治療應答不完全的患者，如果出現膽汁淤積表現，可以選擇老藥新用的貝特類藥。該類藥物是一類過氧化物酶體增殖體激活受體-α（PPAR-α）激動劑藥物，也是降血脂藥物。其中，苯扎貝特和非諾貝特能夠較好地改善膽汁淤積情況下的ALP和γ-穀氨醯轉肽酶（γ-GT）升高。在使用這類藥物後，轉氨酶會有一過性升高，需要加強監測，長期觀察。如果使用後ALP能夠恢復到正常範圍，可以繼續維持治療。
將來有哪些新藥可用於PBC治療？
新藥方面，FXR激動劑奧貝膽酸在西方使用廣泛，能夠較為顯著地緩解ALP升高。但奧貝膽酸可導致明顯的瘙癢發生，且價格昂貴，影響了藥物的推廣使用。此外，成纖維細胞生長因子19（FGF19）模擬劑及迴腸頂端Na+/膽汁酸聯合轉運體（ASBT）抑制劑也在研究開發中，期待更新的藥物出現。
馬教授小組發現，作為一種陰離子交換樹脂，考來烯胺（消膽胺）能夠把膽汁絡合排出體外。對於疾病進展期或伴有黃疸的患者，發現考來烯胺能夠降低膽紅素水平，緩解患者體內的疏水性膽汁酸。馬教授表示，希望這些研究能夠早日和大家見面。
腸道菌群在PBC發病機制中發揮怎樣的作用？
近年來，馬教授團隊從遺傳和環境因素方面，對中國人群的PBC進行了一些研究探索。他們對2000餘例患者進行全基因組關聯分析，發現了15個遺傳位點與PBC發病相關聯，其中6個遺傳易感位點是在全球首次發現，包括IL-21及IL-21受體、CTLA-4及IL-16等，這些位點都跟B細胞和T細胞激活相關。此外，馬教授團隊還發現肺炎克雷伯菌（Klebsiella）也參與了PSC中細菌的移位。克雷伯菌通過在腸黏膜打孔，遷移到腸繫膜淋巴結，進而影響局部的腸道黏膜反應，導致肝內炎症加重。馬教授團隊期望將治療前移到腸道黏膜屏障，通過對腸道菌群進行幹預，緩解肝內的天然免疫反應，達到「肝病腸治」的目標。
關於PSC的診治，您有哪些經驗可以分享？
PSC是一個長期被忽視的疾病。在馬教授團隊隨訪的患者中，AIH患者有1000多例，PBC患者4000多例，PSC患者只有200多例。雖然PSC的流行率相對較低，但馬教授認為，目前發現的病例數遠遠低於真正的流行率。事實上，由於PSC的診斷複雜，缺乏早期的診斷方法，需要通過磁共振胰膽管成像（MRCP）檢查出現明顯狹窄時，才意識到PSC的存在，而此時患者往往已出現肝硬化，這對後面的幹預帶來很大影響。此外，PSC發展到進展期，出現膽管狹窄和明顯的膽汁淤積，預後較差，且發生膽管細胞癌及結腸癌的機率較高。因此，馬教授呼籲國內應加強對PSC的重視程度，早診早治及監測非常關鍵。
PSC和炎症性腸病關聯密切。在PSC患者中，可能有50%的患者會發生潰瘍性結腸炎（UC），而在UC患者中，有5%的患者會出現PSC，因此PSC疾病是研究「腸肝對話」非常好的模型。
對於PSC的治療，目前認為UDCA療效不確切。但馬教授認為，對於PSC早期患者，UDCA仍然具有較好的療效。有1/3的PSC患者可能合併AIH，對於這類患者，可使用糖皮質激素及免疫製劑聯合治療，可改善患者的肝內炎症和生化指標，但長期預後還有待觀察。PSC合併AIH的患者中，青年男性較為多見，導致患者勞動力喪失，嚴重影響生活質量，需要加大關注力度。
對於出現顯著狹窄的PSC患者，如果膽總管直徑在1.5 mm以下，或肝管直徑在1 mm以下，會引起上遊膽管中膽汁的顯著淤積和膽管擴張。此時應結合內鏡幹預，例如氣囊擴張和短暫性的支架植入。最近的研究發現，氣囊擴張的幹預療效並不比短期支架差，因為氣囊擴張不需要切開放支架，因此能夠保留患者的十二指腸括約肌功能，且能預防後續細菌性膽管炎的發生。馬教授建議，對於該類患者，最好採用氣囊擴張，而不是放支架。
氣囊擴張和UDCA聯合治療，能夠部分緩解患者的症狀。如果患者出現失代償期表現，則需要密切監測膽管癌（CCA）的發生。CCA的早期發現非常困難，CA19-9雖然能夠幫助診斷，但敏感性較低。因此，馬教授認為，對於CCA的監測，除了早期關注，可通過內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、活檢或螢光原位雜交（FISH）等手段進行早期診斷。當患者出現嚴重併發症或CCA，可考慮肝移植。