原創 何笑松 返樸
為什麼生理鹽水有時也能止痛，甚至效果相當於嗎啡？為什麼病人信任醫生，可能好得更快？這些現象都與安慰劑效應有關。《安慰劑效應》系列帶你回顧七十年來安慰劑效應科學研究的若干裡程碑式進展，最後著重介紹醫患關係對臨床醫療效果的重要影響。
撰文 | 何笑松（加州大學戴維斯醫學院退休教授）
「真正治癒疾病的，是我們體內的自然力。」
——希波克拉底（公元前460年 - 前370年）
引子：戰地醫院奇蹟
第二次世界大戰的最後一年，歐洲戰場上烽火連天，軍人傷亡慘重。美軍一所前線野戰醫院裡，止痛用的嗎啡針劑供應十分緊張。一天，前線又送來一名重傷員，急需馬上手術。可是醫院裡的嗎啡已經告罄，軍醫比切爾（Henry Beecher）擔心如不及時給傷員止痛，不僅手術過程將極為痛苦，而且可能誘發致命的心血管休克。情急之下，一名護士口稱「嗎啡來了」，抓起一支生理鹽水注射到傷員身上。奇蹟發生了——傷員很快安靜下來，手術順利完成，沒有發生休克。
此後數月，同樣的情況又發生了幾次，鹽水似乎和最強的止痛劑嗎啡有同樣的止痛功能。這件事徹底顛覆了比切爾醫生對藥物作用的觀念。戰後他回到美國哈佛大學醫學院，與一群志同道合的同行開闢了現代臨床醫學中的一個新領域——安慰劑效應的科學研究。
安慰劑：撫慰還是忽悠？
「安慰劑」的英文名詞placebo起源於中世紀拉丁文版聖經中的詩篇第116章，原意是「我將取悅（上帝）」。早在18世紀，蘇格蘭的愛丁堡皇家醫學院院長、著名的醫生卡倫（William Cullen）在遇到無法救治的病人時，為了取悅、撫慰病患，就給他們服用劑量減小的治療藥物，卡倫稱之為安慰劑。他並不認為這種做法能治好疾病，但相信讓病人服用安慰劑有助於紓解症狀。受到卡倫的影響，19世紀初英國著名醫生胡珀（Robert Hooper）編纂的《胡珀氏醫學辭典》中，將安慰劑定義為「主要用途在於取悅病人，而不是治療病人的藥物」，至於安慰劑是否能真正改善病人的症狀及其在臨床實踐中的價值，則未加以說明。安慰劑的療效也成為長期以來爭議的焦點。
在安慰劑一詞被正式引入醫學領域之前，已經有人出於不同目的使用過它。
18世紀中葉，有個德國醫生叫梅斯默（Franz Mesmer），提出了一套關於人體健康和疾病的理論。他認為人體內分布著一些看不見的通道，其中充滿可以被磁化的液體，稱為「動物磁性」；而他則有能力通過各種手段，包括通過意念，操控病人體內這些磁性液體的流動，達到治病的目的。例如，他可以發動功力，把一瓶水磁化，病人只要碰到這瓶水，或者碰到另一個曾經碰到這瓶水的東西，甚至只要靠近這瓶水，體內就能發生反應。
梅斯默先是在維也納開始實施這套療法，後來搬到巴黎。在巴黎，他的診所聲名鵲起，求醫的病人需要預約等候幾個星期。於是梅斯默索性將一對一的治療改成對一群病人集體施治。在他的診室裡，燈光昏暗，房間中央放著一盆水，接受治療的病人手拉著手圍坐在盆邊，其中一人單手握一根鐵棒浸入水中，另一手拉著另一病人的手指，磁性即可依次流過每個病人的身體。梅斯默身穿一件掛滿磁鐵的皮衣，抑揚頓挫地按照一套複雜的程序發出各種指令。於是病人就進入一種不由自主的抽搐狀態，有時延續幾個小時。有目擊者寫道：「看到這樣的反應，你不得不承認有一種強大的力量在控制這些病人的運動，而這種力量只能來自磁療師! 」 隨後，病人的各種症狀，包括心理疾患、疼痛、甚至失明，就都霍然痊癒！
巴黎的上流貴族階層有一群梅斯默的狂熱粉絲，其中包括法國王后瑪麗•安冬妮。國王路易十六本人一開始並不在意，任憑梅斯默開他的診所。但後來眼見梅斯默的生意做得風生水起，國王漸生疑竇，於是在1784年委派了一批法國頂尖的科學家和醫生，對梅斯默的磁化療法進行調查。調查組裡有被稱為「現代化學之父」的拉瓦錫（Antoine Lavoisier），還有新成立的美利堅合眾國首任駐法國大使、著名科學家、作家兼社會活動家富蘭克林（Benjamin Franklin）。
調查組一絲不苟地開始工作。第一步是檢查梅斯默聲稱的「動物磁性」究竟是否存在。研究以後發現，所謂的「動物磁性」不僅通過視覺、聽覺、嗅覺、味覺都無法察覺，而且用磁鐵也探測不出。既然如此，為什麼接受治療的一些病人會產生如此激烈的反應，從咳嗽、疼痛、出汗，直到狂躁、抽搐？
下一步，調查組邀請梅斯默的一名高徒帶幾個對磁化療法反應最強的病人，來到富蘭克林的住處進行測試。他們先請這位磁療師將果園中的一棵樹磁化，然後把病人帶進果園，讓他找出這棵磁化樹。果不其然，病人靠近一棵樹以後開始出汗，頭疼，隨之昏厥過去，但卻不是被磁療師磁化的那棵樹。對此磁療師的解釋是，果園裡所有的樹木多多少少都間接地被那棵樹磁化了，而這位病人對磁性特別敏感，所以靠近任何一棵樹都會使他昏迷。
調查組隨後又進行了多次類似的實驗。有個婦人宣稱自己對磁化水有反應。於是調查組先請磁療師將一杯水磁化，然後用同樣的杯子裝著未經磁化的水送到她面前，婦人當場暈倒。甦醒以後，依然疲倦乏力，這時給她喝下一杯未經磁療師處理的水，但告訴她這是磁化水，婦人立即精神煥發!
調查組呈遞路易十六的最後報告中，斷定梅斯默的理論是沒有科學根據的，即使有接受治療的病人自認為病情改善，也是出自想像。儘管他們並沒有對病人接受治療時的表現給出令人滿意的解釋，這份報告對梅斯默仍然不啻為致命一擊。此後，他從巴黎的上流社會消失，在鄉間默默無聞地度過了餘生。
拉瓦錫、富蘭克林與他們的同事所做的這些實驗，稱得上是有史以來第一次以安慰劑（未經「磁化」的樹木或水）作為對照的臨床試驗，雖然他們並未使用「安慰劑」一詞。這項工作的重要影響在於，它將某種療法（梅斯默的「磁化療法」）的作用與「想像」聯繫起來。換句話說，就是「磁化療法」的作用完全是虛幻的，僅僅存在於病人的主觀想像之中。
回到本文開頭提到的軍醫比切爾，儘管他在戰場上觀察到生理鹽水代替嗎啡止痛的神奇功效之前，已經有一些醫生像卡倫醫生一樣，遇到無藥可治的絕症時，把沒有藥物作用的惰性物質，例如糖丸、澱粉之類，當作藥物來撫慰面臨死亡的病人，但多數人只是覺得這樣做至少無害，並不相信會有什麼真實的效果。醫學界有不少人甚至認為，這種做法多少有欺詐之嫌。
「強有力的安慰劑」
二次大戰以後，比切爾與他的同道們開始系統地對安慰劑進行研究，第一個目標就是要確定安慰劑的療效究竟是客觀存在，還是如同拉瓦錫、富蘭克林對「磁化療法」的判斷，只是病人的主觀臆想。研究的方法是根據患者的不同病症，採用治療這些病症的常規藥物與安慰劑進行比較。例如，外科手術的後遺症之一是持續多年的慢性疼痛，嗎啡是緩解此類疼痛的常用藥物。研究人員分別給病患使用不同劑量的嗎啡或者安慰劑（注射用生理鹽水，口服用乳糖），然後記錄患者疼痛減輕的程度。對每個受試病人都輪流使用嗎啡或者安慰劑進行測試。患者本人和提供藥物及記錄症狀的研究人員都不知道每次實驗所用的是嗎啡或安慰劑，這就是所謂的雙盲法試驗。
研究人員發現，確實有一部分病人在使用安慰劑以後自我感覺疼痛得到有效緩解。比切爾醫生在戰場上觀察到的現象得到了證實。安慰劑的這種作用被稱為安慰劑效應。除了疼痛，研究人員還對焦慮症、感冒、咳嗽等其它病症進行了類似的對照試驗，進一步證明安慰劑效應是普遍存在的。
疼痛的有無及其程度的輕重主要依靠患者的主觀描述，而不同人對疼痛的忍耐能力大相逕庭。有沒有什麼客觀的指標可以用來確定安慰劑效應的存在，並定量地測量效應的強弱？
一項焦慮症患者參與的試驗發現，給患者注射生理鹽水安慰劑以後，病人出現了腎上腺皮質活性提高的一系列生理變化，這些變化與注射促腎上腺皮質激素（ACTH）後引起的變化類似，包括血液中的中性粒細胞增加，淋巴細胞及嗜酸性粒細胞減少，尿酸/肌酐比例提高等等。這些結果清楚地表明，安慰劑效應並不止於心理層面，患者的生理反應也可以受到安慰劑的影響。
1955年，比切爾總結了他本人以及其他研究人員多年來進行的15項關於安慰劑的研究，以「強有力的安慰劑」為標題，在《美國醫學協會雜誌》發表[1]。這些研究總共涉及1082名受試病人，得出的結論是：在患者不知情時，以安慰劑治療多種病症（包括疼痛、噁心、咳嗽、焦慮、感冒等）的平均有效率達到35.2%。安慰劑對如此廣泛的病症都有效，表明所有這些病症可能具有某種共同的基礎機制，而安慰劑或許就是針對這種共同機制發揮作用的。文中還強調了進行此類研究時採用雙盲法，對受試對象隨機進行分組，以同一病人交替試驗安慰劑和藥物，以及用數學方法對觀測結果進行分析的重要性。
後人對比切爾的一些工作，例如以感冒病人進行的安慰劑研究，提出過異議。普通病毒性感冒如果沒有並發的細菌感染，即使不經任何治療，短則三五天，長則一周左右，大多自然痊癒。而在比切爾的研究中，除了服用藥物的實驗組和服用安慰劑的對照組之外，不包括一組未經任何治療的病人。如此一來，安慰劑對照組的症狀改善一律被歸因於安慰劑效應，安慰劑的實際作用就可能被誇大。儘管如此，「強有力的安慰劑」一文的影響極為深遠，直到半個多世紀以後還經常被人引用。比切爾因此被稱為「安慰劑研究之父」。
隨機雙盲：確定療效的黃金標準
比切爾等人的研究還發現，安慰劑的治療效果因人而異，並不是所有的病人都對安慰劑有反應。對安慰劑有反應的病人（稱為安慰劑應答者），使用嗎啡時的鎮痛效果強於對安慰劑無反應的病人（安慰劑不應者）。由此推測，安慰劑應答者使用嗎啡時總的止痛效果由兩部分組成，一部分來自安慰劑效應，另一部分來自嗎啡的藥理作用。根據比切爾的定量研究結果，安慰劑效應約佔這些病人使用嗎啡時總的鎮痛效果的一半。
根據這些結果，比切爾等人提出了一個重要的觀點：對任何一種藥物，只有採用隨機雙盲法，以沒有藥理作用的安慰劑作為對照進行臨床試驗，才能消除安慰劑效應的影響，確定藥物本身的真正療效。這也就是當初拉瓦錫、富蘭克林等人在調查梅斯默的「磁化療法」時所用的方法。此後幾年裡，比切爾和他的同道們為此不遺餘力地大聲疾呼。他們的努力終於導致美國藥物監管政策的一場重大變革。
1962年，美國國會立法通過了一項藥物有效性修正案，規定藥物生產廠商在向美國食品藥品管理局（FDA）申請任何新藥上市許可證時，除了證明其安全性以外，還必須就其有效性提供充分的證據。這樣的證據只能來自隨機雙盲對照臨床試驗，採用惰性安慰劑作為對照，證明新藥有效；或者採用已知具有確實療效的現有藥物作為對照，證明新藥的療效至少相當於現有的藥物。而在此之前，新藥的生產廠商只需證明藥物是安全的，就可以獲準投放市場。
FDA在對新藥審批實行新標準的同時，還對1962年以前已經批准上市的幾千種藥品的療效逐一重新審核。這些藥品的標籤上所宣稱的適應症總數超過一萬六千種，重新審核的工作量極其浩大。截至1984年，在已經完成審核的三千多種藥物中，大約三分之二被認定為有效，可以繼續使用；其餘三分之一則被認定無效，許可證撤銷，因為它們的實際療效——如果確有療效的話——並沒有超過安慰劑，而患者多年來為之付出的冤枉錢，難以計數！
美國藥品市場的這場大清理，影響範圍超出了國界之外。1990年代開始，循證醫學逐漸發展成為當代臨床醫學的主流，其核心思想是：醫生必須將個人的臨床經驗與醫學界現有的最佳臨床證據相結合，以此為基礎決定每一個病人的治療方案。對於藥物來說，隨機雙盲對照臨床試驗的結果就是最佳臨床證據的黃金標準。
預期心理與安慰劑效應
比切爾等人的工作令人信服地表明，安慰劑的治療作用並非只存在於病人的想像之中，而是客觀存在的現實。這種作用是怎樣引起的？比切爾認為，安慰劑的治療作用源起於病人對於病症改善的預期心理。這種積極的預期心理導致良性的生理變化，促使疾病朝好的方向發展。比切爾發現，安慰劑的治療效應因人而異。對安慰劑的反應強弱與病人的性別和智商無關，但和病人的教育背景、個性、處世態度及習慣有顯著關係。
1973年，美國紐約的兩位研究人員研究了預期心理與安慰劑效應的定量關係[2]。他們採用隨機雙盲法，將慢性疼痛病人分成幾組，分別給予不同劑量的止痛藥物。劑量越高，止痛效果越強。等到藥效過去，疼痛恢復後，再給病人用一次藥，但這次給的其實是安慰劑。病人的疼痛果然因安慰劑效應而減輕，而且減輕的程度與第一次使用止痛劑的效果相關：先給的止痛劑的劑量越大，後給的安慰劑止痛效果就越好，表明預期值越高，安慰劑效應越強。
在這個實驗中，對疼痛減輕的預期心理直接來自同一次實驗中使用止痛藥物的體驗。而在日常生活中，預期心理還可以來自一些更遙遠間接的經歷。
醫生診治病人時，即使並沒有拍著胸膛承諾藥到病除，但是給病人服用或注射某種「藥物」——不論是真實的藥物或者安慰劑——這種行為本身給病人傳遞了一個信息：「我的藥會治好你的病。」出於對醫生的信任，病人接受了這個信息，並因此產生病症改善甚至痊癒的期望。
為什麼病人會如此解讀醫生給藥的行為？病人對醫生的這種信任又從何而來？
早在19世紀，偉大的俄國生理學家巴甫洛夫（Ivan Pavlov）就發現，狗在飢餓狀態下見到食物會大量分泌唾液，這是任何一隻狗與生俱來的生理反應。如果在餵食的同時發出另一個信號，例如搖動鈴鐺，經過若干次這樣的訓練以後，只要聽到鈴聲，即使眼前沒有食物，狗也會分泌唾液。這是由於經過訓練以後，狗的大腦學到了將鈴聲與食物這兩種刺激聯繫起來，使得原本與食物無關的鈴聲也能激發分泌唾液的生理反應。這種反應就是所謂的「條件反射」（conditioned response）。順帶說一句，中文「條件反射」一詞實在是個蹩腳的翻譯，其外文原意是指 「經過訓練得到的反應」或「習得反應」，以區分於不需要經過學習的、先天性的「非條件反射」（unconditioned response），例如見到食物時分泌唾液的反應。
我們兒時可能都有過這樣的經歷，哪怕自己已經忘記：生了病，被父母帶去看醫生，小屁屁上挨了一針，疼得哇哇直哭。父母急忙撫慰：「乖乖不哭，打了針病就好了。」之後病果然好了。我們現在知道這可能是藥物起了作用，但也可能只不過是自然痊癒。久而久之，大腦的潛意識中就建立了這樣的一條信息通道：生了病去看醫生 → 打針或者吃藥→ 痊癒。在求醫治病時的特定環境刺激下，這條通道就被打開。空氣中消毒藥水的氣味，醫生的白大褂，聽診器接觸皮膚時的感覺，或者老中醫屏息凝神切脈的姿態，都能成為開啟這條信息通道的觸發信號，於是我們就像巴甫洛夫那條經過訓練、聽到鈴聲就能分泌唾液的狗狗一樣，產生對疾病痊癒的期待。
除了源於自身經驗的潛意識信息通道，如果再加上一些外部信息的暗示，例如你排長隊掛到了比一般醫生貴幾倍的專家門診號，或者看到診室牆上病人送的「華佗再世」匾額和「妙手回春」錦旗，這種預期心理就會進一步增強，進而轉化成更強的安慰劑效應。我們都有過這樣的經驗：看過醫生，帶著醫生開的藥物或者處方滿懷希望地走出門外，病症已經比來時減輕了三分。安慰劑效應甚至在藥物進入體內之前就已發生！
這種對疾病痊癒的期待心理，其強弱程度往往還與醫生選擇的治療方式有關。比起口服藥物，注射藥物（尤其是靜脈滴注）誘發的安慰劑效應可能更強，因為我們早已形成根深蒂固的觀念：「打針見效更快，作用更強！」比起藥物治療，手術治療的效果可能更容易受安慰劑效應影響[3]，因為「藥物治療太過保守，手術切除才能根治！」
行文至此，讀者應該不難理解當年在梅斯默的磁療診所裡發生的是怎麼回事。病人在進入他的診所之前，已經帶有這樣的印象：「王后陛下的病就是他治好的！」梅斯默是個天生的演員，口才一流，話語極具說服力，病人因此對治療效果產生強烈的期待。加上那一整套儀式感十足的治療程序，使病人集體進入一種極易接受暗示的狀態。嘔吐抽搐等反應一旦在個別人身上開始出現，就會接二連三地發生。這種現象在醫學上有個名稱：群體性癔症。治療結束後，安慰劑效應產生——病痛消除了！
比切爾等人開創的對安慰劑的科學研究，令人信服地證明了安慰劑效應是客觀存在的。然而安慰劑效應的物質基礎究竟是什麼？直到1970年代以後，隨著腦神經科學的發展，這個問題的答案才開始浮現。
（待續）
主要參考資料
· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.
· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.
· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.
· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain's Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.
參考文獻
[1] Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc. 1955; 159: 1602-6.
[2] Laska E & Sunshine A. Anticipation of analgesia: A placebo effect. Headache. 1973; 1: 1–11.
[3] Kaptchuk TJ et al. Do medical devices have enhanced placebo effects? J Clin Epidemiol. 2000; 53: 786-92.
原標題：《戰地無嗎啡，鹽水當麻藥，你信嗎？| 揭秘安慰劑效應（一）》
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