【中國北京，2020年12月8日】百濟神州今日宣布，倍利妥®（注射用貝林妥歐單抗，BLINCYTO®）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於治療成人復發或難治性（R/R）前體B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。這是我國首個獲批用於該適應症的免疫治療方案，突破了該領域長期以來的困境，為ALL患者帶來了全新治療選擇。
倍利妥®是全球首個且唯一獲批的靶向CD19和CD3的雙特異性免疫藥物，也是繼百濟神州與安進公司達成戰略合作後，首個經安進授權並由百濟神州在國內實現獲批的血液腫瘤產品。百濟神州中國區總經理兼總裁吳曉濱博士表示：「作為百濟神州與安進公司合作的又一重要裡程碑，我們很高興在各方的努力下，迎來倍利妥®在國內的成功獲批，共同為患者帶來更多希望。這也是百濟神州在全球範圍內第七個獲批的商業化產品，我們的團隊已做好充分準備，啟動倍利妥®在國內的商業化上市工作，力爭早日造福更多患者。」
易復發、預後差，成人ALL治療困局難解
急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種起源於B系或T系淋巴祖細胞的惡性腫瘤，約佔所有白血病的15%，在所有急性白血病中約佔30-40%[1]。根據其是由造血過程中的前體B細胞還是前體T細胞發展而來，可分為B細胞ALL或T細胞 ALL，而在所有ALL病例中，前體B細胞類型的ALL約佔近 70%。
ALL一般起病急驟，惡性程度較高[2]，在成人和兒童中均有發生，發病年齡呈雙峰分布，第一個高峰在5歲左右，第二個高峰則在50歲左右。統計顯示，兒童ALL是最常見的一類兒童惡性腫瘤，約佔兒童惡性腫瘤的50%左右。在成人中，ALL雖發病率相對較低，但成人患者的生存率低於兒童，治療較為困難，大多數前體B細胞ALL成人患者在初始治療後會出現復發[3]。目前，除了化療方案以外，對於復發難治的成人ALL患者仍缺乏有效的治療手段，患者預後不甚理想，中位總生存期僅有3至5個月[4]-[5]，3~5年生存率低於10%。
蘇州大學附屬第一醫院血液科主任吳德沛教授介紹：「目前，急性淋巴細胞白血病仍存在較大的未被滿足的臨床需求，尤其在成人患者中，如何降低復發率、提高生存期，已成為了臨床治療的一大難點。許多患者經過標準化療後，無法取得很好的緩解，同時可能伴有嚴重不良反應，而即便是達到緩解的患者，依然面臨著復發的危險。作為臨床醫生，我們迫切希望給患者帶來新的藥物或治療手段，改善患者的生存狀況。」
全球首個BiTE免疫療法國內獲批，有望帶來長期生存獲益
近年來，隨著醫學科技的進步，免疫治療藥物的發展取得接連突破。有研究發現，CD19分子作為B淋巴細胞表面標記物之一，在B淋巴系統惡性腫瘤如急性淋巴細胞白血病中存在廣泛表達，而在前體B細胞ALL中，CD19表達率接近100%[6]，因此，CD19成為這類ALL免疫治療最重要的靶點之一。另一方面，作為T淋巴細胞的重要標誌，CD3分子可能誘導T細胞活化，進而殺傷腫瘤細胞[7]。
倍利妥®是全球首個且唯一獲批的BiTE免疫療法，能夠與 B細胞表面表達的CD19和T細胞表面表達的CD3結合，激活內源性T細胞，導致CD19陽性的ALL腫瘤細胞定向裂解，從而達到治療ALL的目的[8]。在此前的多項臨床研究中，已經證實了倍利妥®針對復發難治性成人ALL患者的積極療效。
中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院王建祥教授指出：「結合臨床研究來看，倍利妥®對比標準化療，在總生存期獲益、疾病緩解率、緩解時間等指標上，均表現出了令人鼓舞的改善，同時，安全性總體可管理，嚴重不良事件發生率較低。相對於細胞治療，更有無需製備可立即使用、療效穩定的特點。我很高興，在眾多國內外研究者的共同推動下，今天這一治療方案在國內正式獲批，為我國的急性淋巴細胞白血病患者帶來了治療希望。期待通過上市後更多的真實世界應用，進一步驗證這一方案的潛力，為更多患者帶來臨床獲益。」
2017年3月，一項隨機對照、開放標籤的3期臨床試驗TOWER研究結果正式公布，臨床數據顯示，倍利妥®治療組中，患者的總生存期（OS）獲益更高，約為化療組的近2倍（7.7個月對比4.0個月）。在疾病緩解方面，倍利妥®表現出更深、更久的高質量完全緩解，完全緩解（CR）率達到化療組的2倍（34% 對比16%），持續緩解時間為化療組的1.6倍（7.3個月對比4.6個月）。同時，在倍利妥®治療組中，所有不良反應發生率與化療相當，嚴重不良事件發生率更低，僅為化療組的1/2（349.4/100患者年對比641.9/100患者年）。
此外，倍利妥®在中國患者中的數據同樣展現了良好的獲益。在2020的EHA大會上，公布了一項評估倍利妥®在中國患者中療效和安全性的研究結果，這項開放標籤、多中心、單臂研究顯示，在中國成人R/R 前體B細胞ALL患者中，患者中位總生存期達到9.2個月，中位無復發生存期為4.3個月。
倍利妥®是基於安進公司的雙特異性T細胞銜接系統（BiTE）開發，此前已獲得美國FDA批准用於首次或第二次完全緩解後MRD≥0.1%的前體B細胞急性淋巴細胞白血病成人及兒童患者的治療，並曾被FDA授予「突破性療法」資格認定、優先審評資格以及孤兒藥認定。
2020年1月，通過百濟神州和安進公司正式達成的全球腫瘤戰略合作，百濟神州獲得倍利妥®在中國的商業化權益，而倍利妥®也是在該戰略合作下，首款由百濟神州在中國商業化上市的血液腫瘤產品。安進公司副總裁兼安進日本亞太地區總經理柯美玲女士表示表示：「我們與百濟神州的合作正在不斷推動安進腫瘤管線開發，覆蓋多個仍有嚴重未被滿足醫療需求的領域。我們有信心今天在中國的獲批能有望為成人R/R前體B細胞ALL患者帶來有意義的改善。我們承諾將繼續為身患衰竭性癌症的中國患者帶來治療選擇，並通過創新型產品以及預防例如心血管疾病和脆性骨折等慢性疾病的項目，積極支持中國政府推進健康老齡化建設。」
據悉，基於此前在兒童急性淋巴細胞白血病中取得的一系列臨床試驗數據，未來倍利妥®或將繼續針對兒童適應症開展申報，為我國的急性淋巴細胞白血病患兒帶來治療希望。
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[1] 成人急性淋巴細胞白血病診療規範(2018版)
[2] Mayo Clinic. Acute lymphocytic leukemia. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/acute-lymphocytic-leukemia/symptoms-causes/syc-20369077
[3] Leukaemia Care. Relapse in Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL). http://i8.hexun.com/2020-12-08/202580911.pdf
[4] Thomas DA, Kantarjian H, Smith TL, et al. Primary refractory and relapsed adult acute lymphoblastic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis with salvage therapy. Cancer. 1999; 86:1216–30.
[5] Gökbuget N, Stanze D, Beck J, et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood. 2012; 120:2032–41.
[6] 師越, 王冬梅, 廖曉龍. CD19分子的研究進展及臨床應用[J]. 國際免疫學雜誌, 2015, 38(002):156-160.
[7] 曹雪濤等.醫學免疫學第3版.人民衛生出版社.2015.123.
[8] BLINCYTO® (Blinatumomab) prescribing information.
（責任編輯：張洋 HN080）