步步為營,原發性骨髓纖維化 12 年診療經驗分享

原發性骨髓纖維化（PMF）是骨髓增殖性腫瘤（MPN），主要臨床表現包括三個症狀群：脾腫大、全身症狀和貧血/血細胞異常，緩解臨床症狀、改善生活質量是治療方向，延長生存甚至治癒是 PMF 長期治療目標。移植是目前唯一可能治癒的手段，但治療相關死亡率高，傳統藥物針對臨床表現對症治療，但是療效有限。蘆可替尼是非受體型 JAK1/2 抑制劑，給患者症狀改善、脾臟縮小、改善骨髓纖維化及生存延長均帶來獲益。本文通過一個病例為大家分享原發性骨髓纖維化（PMF）患者 12 年診療經驗，為大家臨床診治提供參考。

No.1

病例簡介

作者介紹

周小芬

襄陽市中心醫院 血液科

1. 病史簡介

患者女性，60 歲。

「2008 年確診原發性骨髓纖維化，近期腹部不適」於 2013.12.22 就診。

體格檢查：輕度早飽感及腹部不適，脾臟肋下 5 cm。

體格檢查：輕度早飽感及腹部不適，脾臟肋下 5 cm。

輔助檢查：

血常規：WBC 16.87×109/L，幼稚 12%，N 72.7%，HB 128 g/L，PLT 139×109/L。

骨髓細胞學：取材失敗。

骨髓活檢：原纖維細胞及纖維組織廣泛增生，巨核細胞增生並多形性。

染色體：46，XX[20]。

MPN 相關基因：JAK2 V617F 突變 陽性。BCR-ABL1（P210，P230）陰性。

超聲：脾大（14.7×4.7 cm）。

2. 入院診斷

原發性骨髓纖維化明顯期（Overt-PMF）

IPSS 低危

DIPSS/DIPSS-plus 中危-1

MPN-10 20 分

No.2

病史回顧

1. 診療經過

1. 觀察期

患者入院時 IPSS 低危，DIPSS/DIPSS-plus 中危-1，暫觀察隨訪。

2. 降細胞治療：羥基脲

2014 年 6 月，患者脾肋下 5 cm，血常規：WBC 25.81×109/L，幼稚 16%。骨髓活檢：MF1。MPN10:2 項輕度，DIPSS/DIPSS-plus 中危-1，給予羥基脲治療。

2015 年 11 月，患者脾腫大至臍下，超聲提示脾臟 25.1×6 cm，門脈 1.8 cm，脾靜脈 1.4 cm。骨髓活檢：MF3。MPN10:2 項輕度，DIPSS/DIPSS-plus 中危-1，繼續給予羥基脲治療。

3. 血細胞減少：沙利度胺+雄激素+潑尼松

2016 年 8 月患者因發熱、腹痛腹瀉就診，脾臍下 3 指、右過正中線。超聲提示脾臟 25.7×6.4 cm，門脈 1.4 cm，脾靜脈 1.1 cm。血常規：WBC 1.57×109/L，N 0.78%，HB 46 g/L，PLT 70×109/L。DIPSS 3 分，中危-2，DIPSS-plus 4 分，高危。患者合併門脈高壓症，急性腸炎，給予沙利度胺 75 mg/日+潑尼松 25 mg/日+安特爾 80 mg/日，並給予成分輸血。但患者紅細胞輸注後持續出現醬油尿，血紅蛋白無改善，Coombs（-），給予調整為洗滌紅細胞治療。並給予抗感染、止瀉、保護腸黏膜、利尿治療。急性腸炎緩解，腹水好轉，水腫好轉。

2016 年 10 月-2017 年 2 月期間患者血細胞減少，需輸注洗滌紅細胞支持治療，輸血依賴，輸注後出現葡萄酒樣小便，給予激素、利尿等治療好轉，繼續沙利度胺 75 mg/日+潑尼松 25 mg/日+安特爾 80 mg/日治療。

4. 脾臟增大明顯：蘆可替尼治療

2017 年 3 月，患者超聲提示脾臟 22.1×8.2 cm，門脈 1.5 cm，腹水 4.6×5.7×9.6 cm。血常規：WBC 6.27×109/L，HB 90 g/L， PLT 345×109/L。MPN10:2 項重度。DIPSS 4 分 中危-2，,DIPSS-plus 2 分 中危-2，給予沙利度胺 75 mg/日+潑尼松 25 mg/日+安特爾 80 mg/日，並加用蘆可替尼 20 mg bid。2017 年 6 月至 2019 年 3 月患者蘆可替尼治療中，定期隨訪，並根據血象變化調整蘆可替尼劑量，患者脾臟縮小，2018 年 12 月，複查脾臟大小約 19.4×6.2 cm，病情逐漸穩定，輸血依賴緩解。

2. 治療轉歸

患者 2020 年 5 月再次複查血常規：WBC 3.1×109/L，HB 52 g/L， PLT 454×109/L。MPN10:2 項重度。診斷為 1.Overt-PMF，DIPSS4 分 中危-2， DIPSS-plus 3 分 中危-2 2. 門脈高壓。

那麼，我們從患者 12 年原發性骨髓纖維化的診療過程學習了什麼？原發性骨髓纖維化藥物該如何選擇？蘆可替尼治療的時機，以及如何調整藥物劑量？該患者症狀反覆，下一步治療該如何選擇？聽聽專家們怎麼說

No.3

我的說說

專家介紹

曾輝 主任醫師

暨南大學附屬第一醫院 血液科

【曾輝說病例】

患者 60 歲老年女性，2008 年外院確診為原發性的骨髓纖維化，2013 年因為輕度飽脹感以及腹部的不適就診。入院查體脾臟肋下 5 cm，骨髓穿刺、骨髓活檢以及基因篩查等一系列的檢查確診為原發性的骨髓纖維化纖維化期，伴有 JAK2 V617F 突變陽性。最初採用羥基脲和對症支持治療，患者一般情況沒有得到改善，生活質量沒有提高，且血細胞減少。應用沙利度胺、雄激素和激素治療，由於患者的 JAK2 突變的陽性，在羥基脲、雄激素、環孢素治療效果欠佳的情況下，2017 年 3 月份改用蘆可替尼，患者脾臟明顯縮小，生活質量得到改善，一般情況好轉。但是蘆可替尼繼發骨髓抑制引起貧血和血小板減少，因此從 20 mg bid 減量至 20 mg qd, 後 10 mg bid，最後降到了 5 mg bid，再聯用沙利度胺、雄激素改善貧血和血小板減少，因此患者症狀顯著控制，生活質量顯著提高。

從整個治療過程給我帶來的感覺是，對於伴有 JAK2 突變陽性的原發性骨髓纖維化患者，蘆可替尼提前應用可能使病人在生活質量以及臨床症狀的改善方面更早獲益。隨著生活質量的提高，以及患者平均壽命的延長，從長遠看，患者 60 歲，應該對患者進行綜合的評估，評估器官功能。如果功能儲備還不錯，可以考慮進行造血幹細胞移植，來達到改善患者長期生存的目的。

專家介紹

文欽

陸軍軍醫大學新橋醫院 血液科

【文欽說病例】

此病例完整展示了一個原發性骨髓纖維化的患者，從初診到終末期的情況，患者病史長達 12 年，整個治療隨訪非常完整。這個病例我有以下幾個感受，第一，診斷上首先危險度分層是非常的重要，該患者初診危險分層是中危，低中危患者生存時間較長，該患者病史已經 12 年，符合預後評估的推算。第二，該患者達到原發性骨髓纖維化診斷標準，但現在提倡在啟動基因的檢測層面再進行一些其他的基因的檢測，比如去甲基化基因的檢測，可能有助於對預後轉歸的判斷，以及治療上新的藥物的選擇。在治療方面，該患者治療比較正規的，從傳統治療到蘆可替尼加入，後期患者出現全血細胞減少、輸血依賴的時候，才加用蘆可替尼，對蘆可替尼有一點不耐受，治療劑量不足量，對療效有一定的影響。表現在脾臟在縮小之後又反覆，所以對於骨髓纖維化患者，我覺得早期應用蘆可替尼療效會更好。通過治療，看到蘆可替尼有一定的藥物不良反應，主要在血液學上面。該患者後續根據血象的減少，對蘆可替尼劑量進行減量，所以病情反覆。我認為在這種情況下，蘆可替尼首先保證足量，加強對症支持治療，可同時應用沙利度胺、激素，可能對血象有提升。最後關於原發性骨髓纖維化病人的管理，患者病史長，之前在門診隨訪，病情有發展變化的過程，對於這種患者長期管理非常重要。首先應該進行檔案的建立，對病情隨訪，病情變化進行記錄，進行及時劑量調整，對所有的骨髓纖維化患者非常重要的。所以提倡對於骨髓增殖性疾病，包括了原發性骨髓纖維化的患者進行慢病的正規的管理，可能有更大的收益。

專家介紹

鄭素萍 教授

【鄭素萍說病例】

該患者 60 歲女性，病史、體格檢查以及輔助檢查支持診斷為原發性骨髓纖維化診斷，並進行 IPSS 和 DIPSS 評分。初診後應用羥基脲治療，患者脾臟稍有縮小，後至 2016 年貧血加重，血紅蛋白低至 46 g/L，2017 年應用蘆可替尼治療。整個治療的過程比較積極的，並且積極地處理併發症，給予抗感染，止瀉和保護胃腸道黏膜等治療。從診斷治療方面，我們應該注意以下幾方面內容。第一，該患者初診時行骨髓穿刺和活檢，但活檢未行骨髓纖維化分級。纖維化分級有助於後期評估治療的效果。因此，建議骨髓活檢明確標明骨髓纖維化程度。第二，建議檢查完善鐵蛋白、B12、葉酸、促紅素的水平以及乳酸脫氫酶這 5 個指標，對於治療非常重要的。例如，患者治療中出現明顯的血紅蛋白下降，輸血依賴，應用蘆可替尼後，血紅蛋白有改善。但是，患者貧血後鐵蛋白、B12 和葉酸的情況不知道。那麼，患者 2016 年突然出現明顯的血紅蛋白下降，是什麼原因引起的？我估計是不是因為腹瀉引起的，但是沒有相關資料進一步論證。患者治療過程中鐵蛋白、B12、葉酸的改變未監測，後期因為出現醬油色小便，性 Coombs 試驗（-），但其他溶貧檢查未完善。第三，患者後期反覆輸血，輸血依賴，需要進一步檢測鐵蛋白水平。如果鐵過載，應該祛鐵治療，以提高血紅蛋白水平。第四，患者蘆可替尼治療後，臨床獲益，脾臟縮小，門脈高壓的程度有一定的改善，血紅蛋白能夠穩定。第五，患者蘆可替尼劑量調整，由 20 mg bid 減到 10 mg bid，5 mg bid 依據是什麼？從病例來看，沒有根據血小板水平的高低調整劑量，是不是因為病人貧血沒糾正，或者是一些其他的基礎疾病，而使蘆可替尼治療劑量不斷的減少？

MCC號JAK20082778有效期2021-08-20，資料過期，視同作廢。

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文中圖片來源：病例作者提供

頭圖來源：站酷海洛

內容審核：wangliya