導語：藥物性牙齦肥大(drug-induced gingival enlar-gement,DIGE)是指長期服用某些藥物而引起的牙齦纖維性增生和體積增大，是藥物的不良反應之一。常見的藥物主要有三大類∶抗癲癇藥物、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑。
使用不同藥物治療的患者,DIGE的發生率不同:抗癲癇藥物苯妥英鈉治療患者DIGE發生率約為70%，其他的抗癲癇藥物約30%，鈣通道阻滯劑硝苯地平治療患者的發生率約30%，地爾硫卓約30%，維拉帕米約20%，免疫抑制劑環孢素A（(cyclosporin A,CsA)為50%~80%。發病率如此高的疾病，怎可忽視，不妨一起深入了解一下它的內容。
01DIGE病情發展變化的簡要介紹，患者多是特定人群，不妨參考
DIGE常發生於口腔衛生較差的患者,一般發生於使用相關藥物1~3個月之後。DIGE在初始階段表現為齦乳頭無痛、球狀增生，並延伸到牙齦邊緣;此後病情逐漸發展,增生的牙齦互相融合,覆蓋大部分牙冠。
DIGE一般只出現在牙齒存在的部位，以上下前牙區為重。如果將病變區的牙齒拔除，牙齦增生也隨之消失。在佩戴義齒的患者中,也有因口服苯妥英鈉造成黏膜增生的病例報導。
02DIGE是一種多因素疾病，其具體機制尚未明確，本文對這幾方面發病機制進行總結
近年來有關DIGE病因學的研究熱點主要集中在炎症、Wnt/B-catenin信號通路、上皮間充質轉化(epithelialmesenchymal transition，EMT)、整合素、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等方面,本文對這幾方面進行總結。
1、炎症
炎症微環境能夠誘導牙齦特異性間充質幹細胞(gingival tissue-specific mesenchymal stemcells，GMSCs)向促纖維化表型分化。在炎症細胞因子的影響下，GMSCs增殖率升高，而成骨和成脂分化潛能受到抑制。
牙齦成纖維細胞負責牙齦組織細胞外基質中膠原蛋白和糖胺聚糖的合成和轉化。炎症細胞因子白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)以成纖維細胞為靶點，通過增加基質金屬蛋白酶抑制因子（(inhibitor of matrix metallo-protease，TIMP)來促進結締組織增殖，最終導致
2、纖維化
有學者通過檢測反應者（服用鈣通旗阻滯劑致DIGE的患者)、無反應者（服用相關藥物而未出現DIGE的患者)和未服用相關藥物患者的牙周狀況，發現無反應者的牙周炎症較反應者明顯減輕,提示牙周炎症可能與DIGE的發生發展有關。動物實驗也證明炎症在CsA誘導的牙齦增生中有重要作用。
3、Wnt/B-catenin信號通路
在細胞質中，當出現Wnt信號時，Wnt蛋白和Fz蛋白結合,激活Dv1蛋白，導致細胞核內B-catenin大量積聚，激活Wnt信號的相關靶基因轉錄，最終導致細胞的增殖和轉移9。大量研究證實Wnt/B-catenin信號通路與多種纖維化疾病的發生發展有著緊密的聯繫。
特發性纖維化肺組織的支氣管及肺泡上皮中，Wnt的表達明顯上升1 10];正常肝組織中，3-catenin含量極低,而在高度纖維化的肝組織中，可以觀察到大量的B-catenin。
並且其水平隨纖維化組織學分級的升高而升高;對比正常牙齦，未服用硝苯地平及其他藥物的高血壓患者的增生牙齦、服用硝苯地平後引發DIGE患者的牙齦組織，結果發現，DIGE患者牙齦組織中的Wnt1、B-catenin水平明顯高於另外兩組，提示牙周炎可能與DIGE的發生有關係。
4、 EMT
EMT是指細胞分化過程中上皮細胞失去細胞間的聯繫，表達間充質細胞特性的現象。轉化生長因子-B1 (transforming growth factor-B1，TGF-β1)）可通過E盒結合鋅指蛋白(zinc-finger E-boxbinding homeobox，ZEB)等多種轉錄因子誘導EMT的發生。
動物實驗表明,在CsA誘導的DIGE中會發生EMT，且EMT過程與TGF-B1、ZEB1和ZEB2表達增加以及E-鈣黏蛋白表達降低有關。體外細胞實驗也證實了這一觀點。Slug是EMT的主要調節因子。
有學者通過對比健康牙齦組織和CsA誘導的增生牙齦,發現後者SlugmRNA和蛋白質的表達均增加，推測EMT也可以通過Slug途徑來導致牙齦增生。
03DIGE的臨床治療方法多樣，主要包括非手術治療及手術治療，以下介紹兩種治療手段
非手術治療的方法有牙周基礎治療(包括菌斑控制、齦上潔治、齦下刮治、根面平整術等)以及藥物治療（包括調整藥物劑量、更換口服藥物等）。手術治療主要有牙齦切除術、雷射切除術和翻瓣術等。接下來，以下是對牙周基礎治療和藥物治療的詳細介紹：
1、牙周基礎治療
DIGE的治療涉及多個學科，醫生應首先考慮牙周基礎治療，徹底清除患者口腔內的感染物質，包括潔治、刮治、根面平整、維護良好的口腔衛生及專業隨訪。牙周基礎治療的目的主要是通過減少牙周致病菌來減輕、控制牙周組織的炎症。
因為服用CsA或者他克莫司免疫抑制劑而致牙齦增生的器官移植患者，經過完善的齦上潔治、齦下刮治及根面平整治療，並嚴格依從口腔衛生保持措施，在治療後定期複查時可見療效顯著，各項牙周炎症指標均得到明顯改善。
在臨床治療中，需要強調口腔衛生及患者依從性的重要性。對心血管疾病患者來說，如果能保持理想的口腔衛生，進行專業的指導，即使長期服用鈣通道阻滯劑,大多數情況下，牙齦能維持健康的狀態。
2、藥物治療
在維護良好口腔衛生的基礎上，口腔醫生應與內科醫生合作，評估患者情況，考慮停藥或換藥。Sam等12⒆1報導了1例口腔衛生狀況良好的患者，因服用硝苯地平致牙齦增生,在更換藥物之後，症狀得到緩解;提示對這類患者，更換藥物可能是有效的治療方法。
如果更換藥物，需要追蹤觀察6~12個月以評估牙齦增生的緩解程度，再決定是否需要進行其他治療。停藥或減少藥物劑量會改善臨床症狀，但在臨床上並不總是可行的，特別是對器官移植患者，因此還需要積極尋找其他的方法。
結語：綜上所述，炎症、Wnt信號通路、EMT、整合素、MMP與DIGE關係密切，但這些影響因素如何導致牙齦增生,各影響因素之間是否存在交叉作用，如何將對致病機制的研究轉向治療,仍然需要更多的研究。
牙周基礎治療是DIGE的經典療法，輔助療法呈現出廣闊的前景,但應用於臨床仍需更多研究來探討其療效。任何單一療法均有其局限性，臨床中應重視多種方法的聯合應用,以改善臨床症狀，提高患者生活質量。