王耀東教授致辭指出,新冠肺炎疫情已經成為第二次世界大戰結束以來最嚴重的全球公共衛生突發事件。面對疫情,中國人民眾志成城、頑強奮鬥,展現了人間大愛,匯聚起同疫情鬥爭的磅礴之力。肝癌領域的「中國聲音」在這個特殊時期通過線上會議的形式如期舉辦,集聚了國內著名專家觀點,活躍學術交流氣氛。隨著靶向治療和免疫治療藥物研發的進展,我們現在有了很多武器,但這些藥物如何排兵布陣,還需要進一步探討。鑑於此,我們邀請各個領域的專家齊聚線上,共同探討肝癌診療中的熱點問題。
廈門大學附屬第一醫院李濱教授回顧中國特色肝癌外科的發展歷史強調,中國學者對肝癌研究做出了突出貢獻,他以《原發性肝癌診療規範(2019年版)》(簡稱2019版《規範》)為核心,介紹了我國肝癌診療的成就,包括,建立中國特色的肝癌的分期系統(CNLC), 關注多學科的綜合治療;建立和細化了我國肝癌外科治療指徵推薦。與此同時,系列外科新技術、新療法顯著提升了肝癌的生存率。針對術後復發這一肝癌外科面臨的重大挑戰,他強調,常規抗病毒治療,預防性經導管動脈化療栓塞術(TACE),索拉非尼治療等措施有助於減少復發,延長總生存(OS)。如一項對中國10項研究589例肝癌患者的薈萃分析顯示,術後索拉非尼治療較單純手術可顯著降低復發率,延長OS。
福建省立醫院田毅峰教授進一步聚焦癌栓治療指出,在微血管侵犯(mVI)-門脈癌栓(PVTT)-肝外轉移的癌栓發展歷程中,mVI是肝癌術後復發和轉移的起點,顯著影響術後生存。2019版《規範》建議,寬切緣的肝切除效果優於窄切緣的肝切除(證據等級2),特別是對於術前可預測存在mVI的患者,術後綜合治療可有效延緩癌栓的發展進程。他重點介紹了索拉非尼的治療價值,全球III期臨床研究顯示索拉非尼一線治療肝癌的OS獲益達到14.7個月。多項中國研究證實,索拉非尼有效降低mVI和PVTT術後復發風險,延長生存,降低mVI術後復發率超過50%。索拉非尼的應用使得半數以上患者獲得二線治療的機會。RESORCE研究首次確立了瑞戈非尼的肝癌二線治療地位,患者中位OS可達到10.6個月,索拉非尼序貫瑞戈非尼的中位OS可達到26個月,這一結果已經被去年全球多項真實世界研究證實,最長的真實世界研究達到38.4個月。目前,一線索拉非尼二線瑞戈非尼序貫治療方案已被2019版《規範》推薦用於IIb期-IIIb期肝癌治療。
中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院車旭教授高屋建瓴地介紹了肝癌全程管理治療策略。系統治療的突破極大推動了肝癌治療的進展,治療手段和治療線的增加使得如何排兵布陣顯得更加重要。新興的免疫治療探索並不理想,免疫單藥研究相繼失敗,雖然Imbrave 150研究取得陽性結果,但免疫聯合治療還有待更多Ⅲ期臨床試驗驗證。小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)索拉非尼開啟了肝癌靶向治療時代,目前TKI仍是晚期肝癌治療的中堅力量,在國內外指南中均被推薦作為肝癌一二線標準治療方案,其中索拉非尼單藥的OS獲益已提高到14.7個月。而多項TKI對比索拉非尼的國際III期研究結果顯示,其他TKI治療的患者進展後生存期短於索拉非尼,加上索拉非尼的嚴重不良反應較低,提示索拉非尼作為一線選擇可能讓患者有更多接受後線治療的機會。瑞戈非尼作為二線標準治療藥物,一線索拉非尼TKI序貫二線瑞戈非尼序貫方案得到國內外指南的一致推薦。當前,索拉非尼和瑞戈非尼已納入國家醫保目錄,同時,二者被列為普通使用級藥物,初/中級職稱醫生即可處方使用,極大提升了藥物的可及性。
廣州醫科大學附屬腫瘤醫院唐雲強教授分享了一例肝癌全程管理病例。患者因腹部不適1月、發現肝內佔位4天於2018年7月入院。CT示左葉肝癌,門靜脈癌栓形成、肝門區淋巴結轉移;B超引導穿刺活檢病理為肝細胞肝癌。血甲胎蛋白(AFP)為27463 ng/ml。確診為左葉肝細胞肝癌肝門區淋巴結轉移。治療經過如下:
2018-7-24:行TACE治療;9-17、9-18行兩療程門脈癌栓放療;
2018-11-20:因CT見肝新增腫塊,再次行TACE;AFP降至2912 ng/ml;
2018-12-28:CT提示癌灶大小穩定,門脈癌栓縮小,開始口服索拉非尼;AFP降為2389 ng/ml;
2019-2-21:CT再次見肝臟新增腫塊,行射頻消融治療後AFP降至374 ng/ml;
2019-7:CT再次見肝臟病灶較前縮小,門脈癌栓較前縮小;
2019-11-18:CT提示右下肺轉移可能,改為口服瑞戈非尼,此時AFP為18781 ng/ml;
2020-2-24:CT見雙肺多髮結節,考慮轉移瘤,右側胸膜增厚新增腫塊;行肝動脈灌注化療聯合3療程的卡瑞利珠單抗;免疫治療結束後AFP降至正常,66 ng/ml。
患者相繼採用TACE、局部放療、射頻消融以及口服索拉非尼和瑞戈非尼、以及免疫治療聯合肝動脈灌注化療等治療措施,至今患者一般情況尚可,AFP降至正常。
肝癌系統治療已經進入多元化、多模式時代,越來越多的藥物獲批肝癌適應症,如何看待藥物短期療效和長期療效的關係呢?
漳州市醫院陳宇鋒教授和福建醫科大學附屬第二醫院王偉教授一致指出,OS是腫瘤藥物療效評價的「金標準」。近年來肝癌生存期不斷延長一方面獲益於早診早治,以及手術技巧的提高,另一方面也是更多有效治療尤其是靶向治療、免疫治療等全身治療藥物出現的結果。索拉非尼是國內外權威指南規範一致推薦的肝癌一線標準治療藥物,其OS獲益達到14.7個月,至今未被超越。傳統抗癌藥物如化療藥物以殺傷腫瘤為目的,其療效評估以腫瘤大小變化為標準,但是腫瘤縮小未必能帶來OS獲益。而靶向藥物作用機制完全不同,ORR和OS獲益無直接相關性。IMbrave150研究A+T的ORR為27%,並不比REFLECT研究侖伐替尼24.1%的ORR高很多,但確是一個優效性的研究結果。此外,多種瘤種都可以看到無進展生存(PFS)獲益和OS獲益不一致的現象。如多項TKI和索拉非尼對照的國際3期研究發現試驗藥物的有效率和PFS更有優勢,但是試驗組藥物患者進展後生存期短於索拉非尼,病情迅速進展導致患者死亡,索拉非尼可能為患者保留了更多後線治療的機會。總之,對待藥物的療效數據要客觀分析,遠期的OS獲益才是王道。
新的治療藥物以及治療組合的湧現使得肝癌治療線不斷豐富,如何合理安排治療方案,尤其是一線藥物如何排兵布陣?
廣州市第一人民醫院陸敏強教授指出,目前,對於晚期腫瘤來說,我們將其當成一個慢性病來治療,患者長期帶瘤生存。作為肝膽外科醫生體會比較深的一點是,在靶向藥物和免疫治療出現之前,很多肝癌患者就診時就已經失去手術治療的機會。但自索拉非尼上市之後,給了這些患者轉化治療的機會,患者的生存率顯著提高,這是我們很高興看到的。對於肝癌患者來說,肝臟功能是影響患者生存的一個關鍵因素,而不同的靶向藥物對肝功能的需求不同。其中索拉非尼要求肝功能在B級以上即可,同時其不良反應輕微,多數患者均可接受,是肝癌患者靶向治療的更好選擇,而其與免疫治療的聯用則是未來的趨勢。
中山大學附屬第六醫院萬雲樂教授介紹自己的經驗指出,對於中晚期肝癌患者,藥物選擇的宗旨是延長患者的生存、改善其生活質量,以及使患者轉化為可手術。對於肝癌患者,全程管理非常重要,免疫治療和靶向治療的聯合應用能使很多患者獲益。真實世界研究顯示,一線使用索拉非尼的患者有50%-70%的機會接受二線治療,且二線治療藥物療效確切,索拉非尼進展後序貫瑞戈非尼能帶來中位OS 26個月的生存獲益,並獲得大量真實世界研究得證實。
周杰教授首先指出,今天的參會專家來自福建和廣東,我們這兩地的專家每年定時相聚幾次,就像今天一樣,探討肝癌治療最前沿、最尖端的內容。今年由於疫情原因,改為雲上相聚,相信我們線下相見的機會越來越近,抗疫總勝利很快就會到來。
今天的會議內容非常豐富。總的來說,對於早期肝癌,我們力爭根治,對於中晚期肝癌,希望能在綜合治療的保駕護航下,儘量延長生命,達到轉化為慢性病的效果。以上是肝癌治療的近期目標。遠期目標則是,攻克肝癌。相信在大家的共同努力下,這一天一定會到來。
最後,感謝各位參會的專家和同道,也感謝拜耳公司搭建的這樣一個學術交流的平臺,同時感謝在線上聽會的外科醫生們,大家在手術之餘來參加學術探討,學習精神可嘉。(本文由王偉教授審校)