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TROP-2全稱為人滋養細胞表面抗原，由於其在多種實體腫瘤中高表達，已成為研究人員開發抗體偶聯藥物的新靶點。目前，全球尚無靶向TROP-2的抗體偶聯藥物（ADC）獲批上市，但是近日該靶點領域迎來了重大研發進展。
4月6日，Immunomedics公司宣布，其開發的靶向TROP-2的在研抗體偶聯藥物sacituzumab govitecan在治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者的3期臨床試驗中表現出了優異的療效，獨立數據監測委員會（DMC）已建議提前結束這項試驗。美國FDA預計將於今年6月對該藥的上市申請做出回復。如果獲批，sacituzumab govitecan將成為首款獲得FDA批准上市的靶向TROP-2的抗體偶聯藥物。
全球範圍內，已有多家醫藥企業在 開發以TROP-2為靶點的抗體偶聯藥物 ，包括多家中國公司。 本文中，我們匯總了幾款此類藥物的 信息，供大家參閱。
TROP-2的生物學作用
TROP-2屬於TACSTD家族，是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，又名腫瘤相關鈣離子信號轉導子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃腸腫瘤相關抗原（GA733-1）、表面標誌物1（M1S1）。研究人員對Trop-2的表達、作用和功能的關注由來已久。在1990年左右，研究人員已經發現抗Trop-2單克隆抗體可以與許多不同的癌症類型結合。
研究發現，與正常組織相比，TROP-2在各種人類上皮癌中表達更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。Trop-2的過表達在腫瘤生長過程中起著關鍵作用。此外，在乳腺癌等幾種癌症中，Trop-2的高表達還被發現與更具侵襲性的疾病和預後不良相關。例如，在浸潤性導管癌乳腺癌患者中，Trop-2 mRNA表達的增加是生存期較差和淋巴結轉移的強預測因子，而Kaplan-Meier生存曲線還顯示，Trop-2表達高的乳腺癌患者生存期明顯較短。
由於TROP-2在多種實體腫瘤中高表達的特性，目前它已成為研究人員開發ADC的新靶點。ADC已被視為對付癌症的新利器 ，由於其具有精準治療的特性，被譽為「生物飛彈」。目前， ， 但尚未有靶向TROP-2的抗體偶聯藥物獲批。
多家企業在開發抗TROP-2的ADC，中國公司也有參與
目前，多家醫藥企業在開發以TROP-2為靶點的抗體偶聯藥物，其中包括百奧泰、科倫藥業、多禧生物等中國公司。以下，我們分享幾款靶向TROP-2的在研抗體偶聯藥物的信息，供大家參閱。
1、藥物名稱：sacituzumab govitecan
公司：Immunomedics
Sacituzumab govitecan是Immunomedics公司開發的一款ADC，由靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊利替康（irinotecan）的活性代謝物SN-38連接構成。它能夠通過與TROP-2蛋白相結合，將化療藥物伊利替康的活性代謝物遞送到癌細胞內部。今年2月，美國FDA已授予sacituzumab govitecan突破性療法認定，用於治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者。三陰性乳腺癌因雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2（HER2）表達均為陰性而得名，是乳腺癌中最難治的類型。
Immunomedics公司於4月6日宣布，由於sacituzumab govitecan在治療mTNBC患者的3期試驗ASCENT中表現出優異的療效，獨立數據監測委員會（DMC）建議提前結束這一試驗。ASCENT研究旨在評估sacituzumab govitecan治療mTNBC患者的安全性和有效性。目前，美國FDA正在重新審評該藥物的上市申請，預計將於今年6月做出回復。新聞稿指出，sacituzumab govitecan有望成為首款獲得FDA批准用於治療mTNBC的抗體偶聯藥物。
值得一提的是，2019年4月，康橋資本（C-Bridge Capital）投資建立的Everest Medicines公司，通過與Immunomedics公司達成一項高達8.35億美元的許可協議，獲得了sacituzumab govitecan在大中華區、韓國及一些東南亞國家和地區的獨家開發、註冊和商業化權益。
2、藥物名稱：DS-1062
公司：第一三共（Daiichi Sankyo）
DS-1062是第一三共採用專有的DXd ADC技術，開發的一款抗體偶聯藥物，由靶向Trop2蛋白的單克隆抗體與DXd連接而成。TROP2是一種跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在內的多種實體腫瘤中均有高度表達。對合成DS-1062的偶聯技術的優化讓它的藥物抗體比例（DAR）大部分為4，從而提高了它的安全性。目前，第一三共正在開發DS-1062用於治療NSCLC等。
▲DS-1062簡介（圖片來源：參考資料[2]）
在2019年世界肺癌大會上公布的1期劑量遞增臨床試驗數據表明，接受推薦治療劑量治療的7名復發/難治性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，5名獲得部分緩解，2名處於疾病穩定狀態，6名患者仍然在接受治療。而包含更多NSCLC患者的最新數據表明，DS-1062表現出良好的劑量依賴性抗癌活性。隨著劑量的升高，更多NSCLC患者的腫瘤得到縮小。值得注意的是，這些患者已經接受過包括EGFR抑制劑、ALK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在內的標準療法的治療，屬於非常難治的患者類型。
第一三共計劃在2020年啟動兩項2期臨床試驗，檢驗這一ADC在治療經治NSCLC患者時的療效。
3、藥物名稱：BAT8003
公司：百奧泰
BAT8003是百奧泰開發的一種靶向Trop2的抗體藥物偶聯物，是由糖基化修飾重組人源化抗Trop2抗體BAT0808通過穩定的硫醚鍵與藥物連接子Batansine進行共價連接而成。該產品主要用於Trop2陽性晚期實體瘤的治療，主要包括乳腺癌、非小細胞肺癌和尿路上皮癌等。目前BAT8003已經獲得中國國家藥監局的臨床批件，正在開展臨床1期試驗。
4、藥物名稱：SKB264
公司：科倫藥業
SKB264是科倫藥業開發的一款靶向TROP-2的抗體偶聯藥物。TROP-2在多種上皮來源腫瘤中高表達，SKB264可通過新型偶聯方式實現高毒素負載，擬用於惡性腫瘤治療。
非臨床研究數據表明，在TROP-2陽性的乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌動物模型中，SKB264不僅具有顯著的抗腫瘤活性，而且兼具良好的安全性和耐受性。目前全球尚無同靶點的藥物上市。SKB264已在美國獲批臨床，並已在中國提交臨床試驗申請。
5、藥物名稱：DAC-002
公司：杭州多禧生物
DAC-002是杭州多禧生物研發的一款抗體偶聯藥物，由重組人源化抗Trop2單抗和Tub196偶聯劑組成，擬用於治療Trop2陽性三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌等實體腫瘤。
杭州多禧生物已在中國提交了DAC-002的臨床試驗申請。值得注意的是，君實生物在2019年12月與多禧生物達成合作，獲得了DAC-002在除日本、韓國外的全部亞洲國家及區域的獨家開發及商業化權益。
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參考資料：
[1]Goldenberg, et al. (2015). Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)*. Oncotarget. doi:10.18632/oncotarget.4318
[2] Daiichi Sankyo R&D Day 2019. Retrieved December 17, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005462/R&D%20Day2019_E1.pdf
[3] IMMUNOMEDICS ANNOUNCES ASCENT STUDY TO BE STOPPED FOR COMPELLING EFFICACY. Retrieved 2020-04-06, from https://finance.yahoo.com/news/immunomedics-announces-ascent-study-stopped-120010868.html
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