中國每年近50萬人死於胃癌，佔全球總數的一半以上！中國發病率和死亡率遠高於全球平均水平，發病率僅次於肺癌，死亡率位列第三。在大多數情況下，手術仍然是治癒性治療的主要手段。隨著靶向治療的興起，胃癌發生、發展分子機制研究的不斷深入，胃癌的分子靶向和免疫治療治療逐漸嶄露頭角。
比如，對於HER-2陽性的胃癌患者，赫賽汀可以延長生存；抗血管生成藥物雷莫盧單抗可以延長一線化療失敗的晚期胃癌患者的生存期；阿帕替尼能夠延長二線治療失敗的胃癌患者的生存獲益等，全球腫瘤醫生網醫學部為大家盤點了目前胃癌FDA批准的靶向及免疫藥物以及最新的研究進展，希望給病友們增加戰勝癌症的信心。
胃癌已上市的靶向和免疫藥物
目前針對胃癌的靶點主要包括TP53，EGFR，HER-2，VEGF，VEGFR，MET，FGFR2,mTOR等。
但在過去十年間，胃癌分子靶向治療的探索主要集中在兩個途徑，腫瘤細胞的EGFR通路和血管內皮細胞的VEGFR通路，研究者針對這兩種通路開發了一系列的藥物，並開展臨床試驗驗證其在胃癌中的療效。目前FDA獲批的靶向及免疫療法只有三種。
HER2
曲妥珠單抗（Herceptin 赫賽汀、Herzuma、Ogivri）
2012年10月，曲妥珠單抗批准可用於HER2陽性轉移性胃癌的一線治療（胃腺癌或胃食管連接處的腺癌）。
在此需要提醒大家的是，晚期胃癌HER2治療已獲得全球共識，NCCN指南推薦胃癌患者檢測HER2表達， 如果檢測結果顯示HER2+，那麼患者一線推薦使用曲妥珠單抗聯合化療，而如何檢測HER2是關鍵！
長期以來，IHC和FISH是檢測HER2的金標準，臨床上一項大型、非幹預性、國際性流行病學研究（HER-EAGLE），共納入4949例胃腺癌或胃食管結合部癌患者，旨在評估不同國家真實世界中的HER2陽性率 ：結果顯示，我國胃癌患者的HER2陽性率低於國外水平。傳統的FISH/IHC遺漏將近50%的HER2/ERBB2 改變！大家一定要慎重選擇檢測機構，如做過檢測的病友可以聯繫全球腫瘤醫生網醫學部進行解讀，評估可用的治療方案。
VEGF
雷莫蘆單抗（Cyramza）
雷莫蘆單抗（ramucirumab，Cyramza）是一種抗血管生成的靶向藥物。
2014年4月21日，FDA批准雷莫蘆單抗用於接受過氟嘧啶或含鉑化療後疾病進展的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的治療。成為第一個化療後進展晚期胃癌患者的治療藥物。
甲磺酸阿帕替尼（國內獲批）
除了雷莫蘆單抗，還有一款在國內上市的抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼，是我國自主研發新藥，其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF通路信號轉導，從而有效抑制腫瘤血管生成。
中國國家藥監局於 2014 年 10 月 17 日正式批准其用於晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療。
PD-1
派姆單抗（keytruda）
2017年9月，FDA批准派姆單抗用於已經接受過至少2次治療（包括化療）的晚期胃癌患者，用於治療復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管連接（GEJ）腺癌的患者，其腫瘤表達PD-L1 [綜合陽性評分（CPS）≥1]，由FDA批准的測試確定。在包括含氟嘧啶和鉑的化學療法，或者HER2 / neu靶向療法兩線或多線治療後進展。另外，基因檢測結果MSI-H的胃癌患者也適用。
納武單抗（Opdivo，國內獲批）
2020年3月，中國國家藥品監督管理局正式批准歐狄沃（納武利尤單抗注射液）用於治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管交界腺癌患者。（PD-L1陽性）
這是中國首個也是目前唯一一個獲批用於晚期胃癌的免疫治療藥物，也是迄今唯一經過Ⅲ期臨床試驗證實能為中國晚期胃癌患者帶來生存獲益的PD-1抑制劑。
ATTRACTION-2的研究結果證實，opdivo用於胃癌三線或三線以上治療安全性良好，且這部分患者一旦獲益，其中有61.3%患者的生存期可延長2年以上。
胃癌最新研究進展盤點
一，有效率51%！DS-8201成為晚期胃癌治療藥物的一匹黑馬
DS8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd） ，是一種HER2抗體+伊立替康類化療藥物的偶聯藥物，屬於ADC型藥物類型（抗體偶聯藥物）。它有兩部分組成：第一部分是針對HER2靶點的抗體，可以精準的識別並且結合HER2高表達甚至低表達的腫瘤細胞；第二部分是劇毒的化療藥伊立替康。這種設計會使抗體帶著化療藥去找腫瘤細胞，然後精準地給腫瘤細胞下毒，毒死它們。
這種藥物設計結合了靶向藥的精準和化療藥的高效，既避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力，一舉兩得。
在代號為DESTINY-Gastric01的隨機，II期，多中心，開放標籤研究中，評估了DS-8201在HER2陽性晚期胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中的有效性。
納入187例接受過至少兩次治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，所有患者隨機分組，分別接受DS-8201（125人）或化療（62人），其中日本患者佔79.7％，韓國患者佔20.3％。
研究結果顯示：
客觀緩解率（ORR）：DS-8201組的為51.3％（61/119），包括11例完全緩解（CR）和50例部分緩解（PR），而化療方案組僅為14.3％（8/56）；
疾病控制率（DCR）：分別為85.7％和62.5％（P=0.0005）；
中位緩解持續時間（DoR）：分別為11.3個月和3.9個月
中位無進展生存期（PFS）：分別為5.6個月和3.5個月。
在 HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客觀緩解率明顯高於常規化療，總生存期較常規化療更長。
預計FDA將基於DESTINY-Gastric01的驚豔數據，批准DS-8201作為胃癌晚期治療的新藥上市。
二，未來可期！ZW25聯合替雷麗珠單抗進軍晚期胃癌一線治療
ZW25是一種基於Zymeworks的Azymetric TM 平臺的雙特異性抗體，其可以同時結合HER2的兩個非重疊表位，稱為雙互補位結合，可以雙重阻斷HER2信號，增加HER2蛋白從細胞表面的結合和去除，具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。
這樣一個新型雙特異性抗體，跨癌腫有效，副作用輕微，令學術界十分激動。此前，一項多中心1期研究的數據顯示，單一藥物ZW25可誘導抗腫瘤活性，並且對HER2陽性經過各種治療失敗的患者具有良好的耐受性。
ZW25在多種表達HER2的腫瘤類型中具有活性和耐受性；持久的抗腫瘤活性，中位無進展生存>六個月；經過標準治療失敗的患者總控制率達到82％。
在2020年ASCO大會上，ZW25公布了聯合或不聯合替雷利珠單抗作為晚期HER2陽性乳腺癌或胃/胃食管連接腺癌患者的一線治療方案的1B / 2期臨床試驗設計。我們期待這項研究能早日獲得陽性的臨床數據。
三，AMG199首次人體1期研究正式開始
AMG199是一種靶向MUC17/CD3的雙特異性抗體。該藥物由兩個單鏈可變片段組成，一個針對腫瘤相關抗原（TAA）人粘蛋白17（MUC17），一個針對人CD3（T淋巴細胞上發現的一種T細胞表面抗原），具有潛在的抗腫瘤活性。給藥後，AMG199可與T細胞上的CD3和腫瘤細胞上表達的MUC17結合，促使T細胞和腫瘤細胞交聯，並誘導針對表達MUC17的腫瘤細胞的強效細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應。
在本次ASCO大會上，公布了一項首次在人體的1期開放標籤劑量遞增研究（NCT04117958），評估AMG199治療MUC17陽性胃/胃食管交界癌症患者的劑量限制性毒性及有效率。
這是首個研究將MUC17作為潛在抗腫瘤靶標的臨床試驗，該研究於2020年1月開始招募患者，目前正在進行中。
四，65歲以上晚期胃癌患者或可獲益於安德西昔單抗治療
Andecaliximab是一種MMP9抑制劑; MMP9是在許多實體瘤和所有胃癌中過表達的蛋白質。它的作用是重塑細胞外基質; 它與增加的血管生成和增加的髓樣抑制細胞和[調節性T細胞]的募集相關。[MMP9過度表達]使免疫監視變得更加困難，使癌症更容易分解基質並擴散。因此，MMP9是一個很好的靶標。
GAMMA-1GAMMA-1是一項關於andecaliximab聯合FOLFOX一線治療胃癌患者的III期研究。結果顯示：在HER2陰性胃癌患者的一線治療中，與單獨的化療相比，未發現MMP9抑制劑安德西昔單抗（Andecaliximab）加入FOLFOX6可提高總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。但敏感性分析顯示該藥物可能對65歲以上老年患者有益。
研究人員認為，在老年人群中，胃癌的生物學有點不同; 也許細胞外基質是不同的，這可能會導致老年人群的特異性敏感性。
五，過繼性MTCA-CTL免疫治療
對胃癌來說，免疫治療中人群的選擇是非常重要的，但目前都沒有明確的最終結論。細胞免疫治療通過往體內回輸一些具有免疫功能的細胞，來幫助免疫系統的重建，一定程度上會幫助我們的免疫系統去殺腫瘤，但如果腫瘤體積太大，細胞免疫治療起到的治療作用就很有限。
目前，國內的免疫治療技術已經更新至第五代，即MTCA-CTL免疫療法。
MTCA-CTL免疫療法在保證非 MHC限制性 殺傷性NK-T細胞擴繕的同時，定向擴增MHC限制性的CD8+特異性CTL細胞，使其在細胞培養產品中的 比率可達到60-70% 這兩種殺傷細胞的共同作用，使殺傷癌細胞的效率更高。
中國醫科院腫瘤醫院發布國內新一代細胞免疫療法MTCA-CTL聯合化療治療胃癌II 期臨床研究數據，與化療組相比，聯合治療組治療不可切除胃癌（來自中國醫科院腫瘤醫院GCP中心）中位無進展生存期延長135天！中位生存期延長120天！詳情可致電全球腫瘤醫生網醫學部諮詢。原文連結：國內腫瘤細胞免疫治療方興未艾--新一代MTCA-CTL技術問世！
PD-1抗體、PD-L1抗體目前是非常新的熱點，確實在研究中可以看到很好的結果，但並非適合所有胃癌患者，不能盲目追求。
Claudin18.2 CAR-T
近兩年，我們國家的實體腫瘤取得了備受世界矚目的成績，研發出了國際上首個靶向Claudin18.2的實體瘤CAR-T療法。
Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌症類型的潛在治療靶點。基於此，中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞。
2019 ASCO年會上,CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數據更新顯示，靶向claudin18.2 CAR T細胞治療12例轉移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。
11例評估對象中：
1例(胃腺癌)完全緩解；
3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解；
5例病情穩定；
2例病情進展；
總客觀緩解率為33.3%。
並且，CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，靶向Claudin18.2的CAR-T細胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發生脫靶毒性。
好消息是，這項試驗已經率先由國內胃腸道腫瘤享負盛名的北京大學腫瘤醫院胃腸腫瘤科開展，評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細胞在晚期實體瘤中的安全性及功效。
入組標準（部分）
年齡18至75歲，男性或女性;患有病理證實的實體瘤（即晚期胃癌，食管胃交界癌和胰腺癌）並且經標準治療失敗的受試者;Claudin 18.2 IHC染色陽性;預計壽命> 12周;
除此之外，還有一些在研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效，例如ICOS激動劑JTX-2011，ICONIC 1/2期臨床研究中八例胃癌患者有兩例獲得了明顯的腫瘤退縮，疾病控制分別大於8.5個月及11個月，並且在治療過程中都出現了明顯的外周血免疫細胞亞群的變化，未來也期待ICOS激動劑在胃癌領域有進一步的突破。
相信上面這些在研藥物給了晚期胃癌患者新的希望，同時也能看出，隨著新型臨床研究如雨傘籃子研究的推進，對檢測提出了更高要求，需要全面了解患者的基因圖譜 ，已經做了檢測的可以致電全球腫瘤醫生網醫學部全面的解讀報告獲得用藥方案及臨床試驗推薦。相信胃癌患者的明天會越來越好。
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