張瑤:沙庫巴曲纈沙坦用於HFpEF的研究進展匯總|GW-ICC 2020

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根據臨床研究結果，新型心衰治療藥物沙庫巴曲纈沙坦在顯著減少終點事件的同時還保持了良好安全性，對腎臟也有額外獲益。近日，在第31屆長城心臟病學會議（GW-ICC 2020）虛擬會議上，來自哈爾濱醫科大學附屬第二醫院的張瑤教授為我們總結了沙庫巴曲纈沙坦在射血分數保留的心衰（HFpEF）患者中的試驗結果。

 

心衰知識更新及HFpEF病理生理改變

 

1.僅用左心室射血分數（LVEF）進行心衰分類管理存在局限性

 

心力衰竭存在神經體液過度活化及心肌纖維化的共性，且整個疾病譜的表型之間存在明顯重疊。心力衰竭作為一個複雜的症候群，病程中會發生雙向的、左室射血分數轉換，僅靠LVEF分類可能導致誤分類，使患者未能接受適當治療。

 

因此，42位心衰專家在歐洲心臟雜誌發表共識聯合呼呼：依據LVEF進行心力衰分類及管理的模式過於簡單，存在有嚴重的局限性，提出「連續心衰普超越射血分數分類」。

 

2. 重新回歸收縮性和舒張性心衰分類

 

2020中國舒張型心力衰竭診斷和治療專家共識認為，所有心衰表型都存在神經激素過度激活，收縮性心衰（SHF）和舒張性心衰（DHF）的病理生理雖然有差異，但也有共性。DHF較HFpEF更為精準，共識推薦重新回歸DHF和SHF的分類。

 

表1 SHF與DHF的病理生理差異

           

 

3.HFpEF病理生理改變

 

HFpEF病理生理改變包括：（1）微循環障礙；（2）一氧化氮-環磷酸鳥苷-蛋白激酶G（NO-cGMP-PKG）通路受損；（3）心外膜脂肪累積和炎症；（4）HFpEF患者心肌PKG活性、cGMP水平均低於HFrEF（研究認為糾正PKG活性可能是特定HFpEF治療的目標）。

 

圖1 HFpEF患者心肌PKG活性、cGMP水平均低於HFrEF

 

有研究顯示，抑制RAAS系統則可減少心外膜脂肪累積和炎症。沙庫巴曲纈沙坦從某種意義上來說也是一種有效的RAAS抑制劑，也可以有效改善心血管功能。

 

圖2 沙庫巴曲纈沙坦改善心功能的可能機制

 

沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF的研究回顧

 

1.PARADIGM-HF研究

 

PARADIGM-HF試驗在全球47個國家/地區的1043個醫療中心進行，共10521例患者進入導入期，根據意向治療分析，最終納入8399例心衰患者，並隨機分配至沙庫巴曲纈沙坦組（4187例）或依那普利組（4212例）。

 

分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦組患者的cGMP水平得到明顯改善。

 

圖3 PARADIGM-HF試驗中兩組患者尿循環cGMP水平

 

2.PARAMOUNT研究

 

PARAMOUNT研究納入308名HFpEF患者，NYHA II~II級，LVEF≥45%，NT-proBNP>400 pg/mL，隨機分為沙庫巴曲纈沙坦組或纈沙坦組，隨訪12周。

與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦組在12周時NT-proBNP較基線降低更顯著（0.77, 95% CI 0.64~0.92，p=0.005），患者對沙庫巴曲纈沙坦的耐受性良好，與纈沙坦相似。

 

3.PARAGON-HF研究

 

PARAGON-HF納入4822名心衰患者，NYHA II~IV級，EF≥45%，隨機分為沙庫巴曲纈沙坦或纈沙坦組，主要結局是因心衰住院和因心血管死亡的複合事件。

 

隨訪35個月，沙庫巴曲纈沙坦組心衰住院和心血管死亡的複合事件風險降低13%（P=0.059），LVEF≤57%及女性亞組顯著獲益，複合事件風險分別降低22%和27%。

 

對合併高尿酸血症HFpEF的影響（亞組分析）：

 

• 沙庫巴曲纈沙坦顯著並持續降低尿酸水平；

• 沙庫巴曲纈沙坦降低尿酸治療藥物使用率達32%；

• 潛在機制：沙庫巴曲纈沙坦通過改善腎功能、增加尿cGMP與肌酐的比值（反應利鈉肽活性）來降低血清尿酸水平。

 

對不同血壓HFpEF的影響（亞組分析）：

 

• 與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦額外降低SBP 5.2 mmHg（95% CI：4.4-6.0），降壓效果更好；

• 不同SBP水平組間比較，沙庫巴曲纈沙坦的降壓作用沒有差別（p交互=0.61）；

• 沙庫巴曲纈沙坦比可以更快的讓患者血壓降到指南推薦的SBP目標值；

• 沙庫巴曲纈沙坦對於HFpEF患者的治療獲益不依賴於其直接的降壓作用；可能通過其他多種機制介導的，如沙庫巴曲纈沙坦提高了利尿鈉肽和其他血管活性肽水平，發揮利尿排鈉、改善心肌舒張功能的作用。這種神經內分泌多重調節機制，其效應可能遠遠超過了單純的血壓變化對於血流動力學的影響。

 

對不同年齡HFpEF的影響（亞組分析）：

 

• 療效方面，在不同年齡組沙庫巴曲纈沙坦的治療獲益都要優於纈沙坦，不同年齡組的獲益一致（p交互=0.41），獲益不受年齡影響；

• 在65-75歲年齡組，沙庫巴曲纈沙坦的獲益更加明顯，心血管死亡和心衰總住院風險下降了25%（RR=0.75，95% CI 0.58-0.97）；

• 停藥風險方面，在65歲-75歲和>75歲的兩個年齡組中，沙庫巴曲纈沙坦停藥的風險低於纈沙坦組，可以看出沙庫巴曲纈沙坦的停藥風險低於纈沙坦。

• 在安全性方面，不同年齡組中高鉀血症和腎功能惡化的發生率，沙庫巴曲纈沙坦總體低於纈沙坦；沙庫巴曲纈沙坦低血壓的發生率略高。

 

對不同腎功能HFpEF的影響（亞組分析）：

 

• 無論患者的基線eGFR如何（<60 vs. 60ml/min/1.73m²），沙庫巴曲纈沙坦

在降低患者腎臟複合終點這一方面的療效性沒有差異（p交互=0.92）；

• 在HFpEF患者中，與纈沙坦相比，雖然沙庫巴曲纈沙坦降壓幅度更大，但它仍然可以降低患者腎臟事件的風險，同時減緩eGFR的下降，為減緩心力衰竭患者的腎功能下降提供了一個重要的治療選擇，當然我們不能忽略PARAGON-HF研究對入選患者eGFR的要求；

• 非血流動力學途徑也可能受到血管緊張素/腦啡肽酶聯合抑制的影響，一些證據表明，在減少腎纖維化和炎症的生物標誌物方面，抑制腦啡肽酶（不只是RAS抑制劑） 具有抗炎作用。

 

對合併房顫的影響：

 

考慮到心房對於利鈉肽的分泌作用，以及ANP對心房結構和功能的保護作用。使利鈉肽水平升高的腦啡肽酶抑制劑也許是一個很好的作用靶點。目前已有ARNI針對HFrEF患者的減輕左房容積指數的循證醫學證據（PROVE-HF和EVALUATE-HF研究）。PARAGON-HF研究中，接受沙庫巴曲纈沙坦治療合併房顫的患者也有改善結局的信號。

 

4. PARALLAX研究

 

沙庫巴曲纈沙坦在射血分數>40%的心衰患者中可顯著降低NT-proBNP水平，在第12周顯著降低16%（0.84，p<0.0001）。與對照組相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低51%首次心衰住院風險和36%心衰住院/死亡的複合終點。

 

PARALLAX研究事後分析發現，沙庫巴曲纈沙坦組與對照組相比，可進一步改善活動耐量，KCCQ評分以及心功能分級；顯著降低首次心衰住院風險51%、心衰死亡或心衰住院風險36%、顯著延緩eGFR下降速度、具有腎臟保護功能。與基線相比，24周時沙庫巴曲纈沙坦組與對照組的生活質量評分變化、心功能分級變化皆顯著改善，但兩組之間無統計學差異。

 

5.沙庫巴曲纈沙坦對右心和肺動脈疾病相關HFpEF的影響

 

一項研究比較了沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦對肺高壓大鼠的肺動脈壓力和右心功能的影響。與纈沙坦比，沙庫巴曲纈沙坦可減輕肺高壓大鼠模型的肺血管壓力，抑制血管重塑和右心室肥大。

 

肺動脈高壓預示著HFpEF患者的預後。該研究提示沙庫巴曲纈沙坦或可治療右心和肺動脈疾病相關HFpEF，改善預後。潛在機制：沙庫巴曲纈沙坦抑制肺血管重構和肺動脈壓力降低的可能原因與其對肺血管中NP/cGMP信號的增加有關。另外，利鈉肽介導的後負荷的減少是其改善的右心室肥大的潛在機制。

專題報導>>>第31屆長城心臟病學會議（GW-ICC 2020）

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