珊瑚島海戰是首次航母艦隊作戰，也讓日本在太平洋第一次受挫，這次美日雙方的戰爭用慘烈形容不為過。那日美兩軍是如何作戰的呢？日美雙方各擁有2艘大型航母，菲奇海軍少將有艦載機121架，原海軍少將有122架。美軍在俯衝轟炸機方面佔優勢，日軍則在魚雷機方面佔優勢。
美航空母艦裝有雷達，不過，這個有利條件被具有豐富戰鬥經驗的日軍飛行員和遠比美軍戰鬥機優越的日本零式戰鬥機的長處抵消了。然而氣象條件對日本人有利，弗萊徹由於徹夜南行，離開了風雨交加的海域，8日所處位置天氣晴朗，而日本軍艦仍在不時有滂沱大雨的密雲區活動，便於隱蔽機動。
5月8日拂曉，日美雙方都爭先恐後地派出偵察機，對周圍海域仔細搜索，8時剛過，雙方的偵察機幾乎同時發現對方。8時22分，史密斯海軍少尉駕駛的偵察機，向東北方向飛完225海裡的規定航程後，又飛行一段90度直角航線，在返航航線上發現了高木艦隊，弗萊徹並沒有立即下令攻擊，而是等了一會兒，看看在其他位置還有沒有日軍。直到9點，弗萊徹才決定出動2艘航母上的所有作戰飛機，去攻擊狄克遜一直監視著的那支日本航母艦隊。
這時，「約克城」號航空母艦上起飛的24架俯衝轟炸機於10時30分許首先發現正以疏開隊形航進的高木部隊，就在美俯衝轟炸機群藉助雲層的掩護等待魚雷機隊到來的間隙，「瑞鶴」號航空母艦一轉身便消失在暴風雨之中，「翔鶴」號成了美機的唯一攻擊目標。可美軍的魚雷航速低，很容易規避，「約克城」號的9架魚雷機無一命中，倒是俯衝轟炸機先拔頭籌，投中兩顆炸彈。
暴雨和陰雲把日本艦隊遮蓋得嚴嚴實實，直到近11時，他們才發現「翔鶴」號航空母艦。幾分鐘後，布雷特的魚雷機隊開始發起攻擊，結果仍同「約克城」號魚雷機隊一樣，一雷未中。不過他們有效地吸引了日艦隊的高射炮火，使奧爾特的4架偵察轟炸機得以較順利地投彈，「翔鶴」號再次被擊中。這3顆炸彈嚴重破壞了「翔鶴」號的飛行甲板，使其再不能收容飛機，只得無可奈何地返回特魯克基地。
幾乎在美國突擊機群起飛的同時，日軍也有70架攻擊機和20架戰鬥機離艦，直撲第17特混艦隊。當然，這一消息，美軍「列剋星敦」號航空母艦艦長謝爾曼海軍上校早已通過雷達知道了。為此，已命令兩艘航空母艦轉向頂風，讓留在甲板上的剩餘飛機全部起飛。
「列剋星敦」號儘管多次遭到日軍襲擊，左舷許多被破壞的隔艙進水，引起艦體橫傾。損管隊把重油從左舷油艙抽到右舷空油艙後，很快，「列剋星敦」號便恢復了平衡。經過搶修，艦上16臺主鍋爐全部正常工作，航速仍可達到24節，對完成攻擊任務返航歸來的飛行員來說，母艦依然完好無損，可以接收飛機。美軍已經贏得了這次戰鬥的勝利，兩艘航空母艦均未受到致命創傷。但是，日本航空母艦「翔鶴」號失去了戰鬥力。
但是就在「列剋星敦」號一邊接收飛機，一邊隨隊繼續北進，準備下午再發動一次攻擊。突然，12時47分，「列剋星敦」號甲板下面發生爆炸，20分鐘後，又發生了更大的爆炸。這兩次爆炸引起了巨大的火災，火勢迅速蔓延開來。原來，發電機迸出的電火花濺到了從破裂油管裡漏出的汽油上，造成了災難。19時15分，弗萊徹命令艦隊停止北進，轉而向南轉移，驅逐艦朝著「列剋星敦」號殘殼發射了5顆魚雷。就這樣，「列剋星敦」被廢了。
日方的原海軍少將根據返航飛行員的報告，對戰果做了非常樂觀的估計：2艘美國大型航空母艦被全殲。然而，坐鎮拉包爾指揮全局作戰的第4艦隊司令長官井上海軍中將卻認為「瑞鶴」號航空母艦現存的航空兵力太少，難以掩護登陸部隊不受盟軍岸基飛機的攻擊。
於是，他下令高木航母突擊艦隊撤離戰場，莫爾茲比登陸作戰推遲，海上待機的運輸船隊返回拉包爾。5月8日當晚，日海軍聯合艦隊司令部收到井上的報告，山本司令長官對第4艦隊未去擴大戰果大為惱火，立即嚴令井上繼續尋殲美軍的殘餘部隊。高木海軍中將奉命改變航向，向南向東搜索前進，但弗萊徹早已遠遠離去，再也追趕不上了。
珊瑚海海戰是海戰史上第一次航母之間的較量，也幾乎是太平洋戰爭中最公平的一役，其中基本反映出雙方的戰鬥力。從戰術上看，珊瑚海海戰可以說是日軍略勝一籌。日軍以損失1.2萬噸「祥鳳」號和在圖拉吉島外圍被擊沉幾艘小艦的較小代價，換取了擊沉「尼奧肖」號、「西姆斯」號和3.3萬噸大型航空母艦「列剋星敦」號的勝利。
然而從戰略上看，則是美國贏得了勝利。開戰以來，日軍的武力擴張第一次遭到遏制，進攻莫爾茲比港的作戰計劃只得向後推遲。這極大地鼓舞了處於逆境中的盟國軍民的士氣。經過珊瑚海海戰，第5航空母艦大隊不能重返南雲部隊，這也對日後的中途島海戰產生了不小的影響。一個具有決定性深遠意義的勝利。