除了成功偷襲珍珠港以外，在整個二戰戰場上日本海軍還有一次面對面成功擊潰美國海軍的大勝仗，那就是珊瑚海大海戰。同時珊瑚海海戰也是人類歷史上第一次以航空母艦為核心，以艦載機為主力的海軍搏殺，珊瑚海海戰的爆發，正式宣告了大艦巨炮主義的終結，海軍航母時代的到來。
在1941年12月7日成功偷襲珍珠港之後，整個美國太平洋艦隊基本上喪失了戰鬥力，日本帝國海軍也就失去最強有力的制衡力量。因此在從1941年12月到1942年5月的時間裡，日本海軍聯合艦隊在整個西太平洋地區橫衝直撞，如入無人之境。儘管日本很快佔領了菲律賓、越南、寮國、馬來西亞、印度尼西亞甚至已經攻入緬甸，接近印度邊境。但是，美國海軍太平洋艦隊利用起倖存的3艘航空母艦和10艘重巡洋艦組成遊擊艦隊，在南太平洋地區頻繁騷擾日軍，儘管美軍在這一時期取得的一系列勝利並不足以在根本上扭轉戰局，但是也給日軍造成相當的混亂。特別是1942年4月18日，由杜立特率領的美國陸軍航空隊的B-25轟炸機從海軍的大黃蜂號航空母艦上起飛，成功空襲了日本首都東京，這給日本方面造成很大震動。
為了確保日本周邊海域的安全，日本大本營計劃發動進攻，奪取紐幾內亞以及珊瑚海附近的島嶼，以便切斷美國到澳大利亞的海上交通線，為日後進攻澳大利亞做準備。而這正是珊瑚海海戰爆發的最初開端。按照日本當時的預測，美國至少要到1943年才能全面轉入戰時體制，並恢復其海軍的戰鬥力，因此日軍在1942年的作戰方針就是全力進攻，儘可能的在整個太平洋地區奪取更多的島嶼，為將來抵抗美國海軍的反擊做準備。從這一點上說，日本大本營實際上也深知自己和美國之間巨大的工業和經濟差距，所以，只能靠擴大控制範圍，準備節節抵抗來防禦未來美國海軍可能的攻擊。同時日本海陸軍都認為，澳大利亞地域廣大，且有著相當的工業基礎，因此可以作為美軍反擊最好的前進基地。所以日本不斷進攻紐幾內亞和索羅門群島，以切斷澳大利亞和美國的海上運輸線，並力爭攻佔澳大利亞，徹底消滅這個美軍潛在的進攻跳板。
而為了進攻澳大利亞，就必須全面佔領紐幾內亞，為此，日本集中最新最大的兩艘航母，翔鶴號和瑞鶴號，併集結了包括妙高號和羽黑號重巡洋艦在內的水面艦隊，配合日本陸軍準備奪取紐幾內亞重鎮莫爾茲比港。根據日軍的作戰計劃，一旦拿下莫爾茲比港，那麼整個澳大利亞北部地區都將暴露在日本轟炸機的作戰半徑之內，整個南太平洋的戰線就有崩潰的危險。而且日軍初戰順利，4月28日日軍先遣部隊從臘包爾基地出發，5月3日在未遇抵抗的情況下，輕鬆佔領圖拉吉島。隨後日軍主力14艘運兵船在6艘驅逐艦和1艘巡洋艦的掩護下，從臘包爾基地出發，準備登陸莫爾茲比港。同時由日軍翔鶴號、瑞鶴號組成的第五航空戰隊也進駐珊瑚海，準備為登陸莫爾茲比港的日本陸軍提供掩護。
由於1942年年初，日本海軍伊124號潛艇在澳大利亞北部的達爾文港布雷時被擊沉，美澳聯軍由此打撈到了當時日本最新的密碼本，所以從1942年年初一直到中途島海戰之前，日本尚未更換密碼本時，日本海軍幾乎所有的密碼電報都被美軍截獲並破譯。對此美軍已經了解日軍對於莫爾茲比港的進攻行動。對此，美國海軍太平洋艦隊司令官尼米茲決心阻止日軍奪取莫爾茲比港。不過在當時美軍的境況非常艱難：薩拉託加號航母被日軍潛艇擊傷，正在美國西海岸進行修理；企業號和大黃蜂號則剛剛進行空襲東京作戰，尚未返回珍珠港。因此尼米茲只能派出手頭僅有的兩艘航空母艦：列剋星敦號和約克城號。這樣在海軍航母兵力方面，美日基本相當。
可能有人會有疑問：美軍既然已經得到了日本的密碼本，為什麼不能有針對性的直接截擊或偷襲日本艦隊，將其消滅在海上？這主要是因為二戰時期的測向和導航水平還是相當落後，那時候並沒有GPS或者「北鬥」一類的全球導航定位系統，軍艦隻能依靠羅盤、海圖以及夜晚的星光進行導航，而且在艦隊出航後，為了隱蔽自身，通常還要保持無線電靜默。所以，即使得到並破譯了有關日軍作戰計劃的情報，但是在實際的戰場上，依然需要美國艦隊自己小心翼翼地去尋找敵方目標。所以在真實的戰鬥中，並非得到情報就能穩操勝券，運氣和準備依然佔據了很大的比例。
5月3日，由美國海軍弗萊徹少將指揮的約克城號航母首先發現了停泊在圖拉吉島附近的日本艦隊，並向其發動的攻擊。並擊沉1艘日本驅逐艦和部分日本水上偵察機。但是尼米茲的評價卻是「這場戰鬥肯定是令人失望的。」因為這次襲擊暴露了美軍艦隊的動向，讓日軍明白，美國的航空母艦就在自己附近，從而讓美軍失去了偷襲的優勢。不僅如此，殘餘的日本水上偵察機也盯上了弗萊徹的航空母艦，在5月6日弗萊徹和格雷斯的艦隊匯合加油，都被日本偵察機發現，並立即匯報了駐臘包爾的日本海軍司令部。
得到消息的日本海軍司令部隨即命令登陸船隊停止前進，並急令高木正雄海軍少將所指揮的翔鶴號、瑞鶴號兩艘航母緊急出擊，以攔截美國海軍航母的進攻。珊瑚海海戰由此正式拉開大幕。
根據後來的戰史了解，整個珊瑚海海戰，真正激烈交戰也就是5月7日、8日兩天時間。儘管美日在這場對陣中，都保持2艘大型艦隊航空母艦，若干重巡洋艦和驅逐艦等兵力，雙方都沒有戰列艦等等，從整體上看似乎雙方實力大致相當。但是，日本方面除了翔鶴號和瑞鶴號兩艘大型航空母艦以外，還有一艘排水量不到1萬噸的翔鳳號輕型航空母艦，同時日本海軍還可以得到自臘包爾方面趕來的90架陸軍一式攻擊機的支援。而美軍方面，美軍的F-4野貓艦載戰鬥機在當時對陣日本零式戰鬥機時，在飛機性能上存在一定的劣勢，同時當時美國艦載機飛行員和勤學苦練，且已經打遍整個西太平洋的日本海軍航空兵飛行員相比，素質上也有明顯差距。所以可以說在珊瑚海海戰中，日軍對美軍佔有飛機數量和兵員素質上的雙重優勢。
5月7日當天，美日雙方都派出了大量的偵察機，相互尋找對方的具體位置。但是不巧的是，雙方都沒有發現對方。日本機動部隊僅發現了剛剛為美軍航母進行加油補給後的油船，並在隨後擊沉了一艘美軍油船和一艘為油船護航的驅逐艦。而美軍就比較走運，儘管沒有發現日本機動部隊的大型航母，但是卻發現了為圖拉吉島登陸戰提供過掩護的翔鳳號輕型航空母艦。嗅到了血腥味的美國航母艦載機隨即從兩艘大型航母上連續起飛，很快就擊沉了這艘由潛艇供應艦改裝的輕型航母。第一局較量，美軍略佔一點優勢。
儘管都沒有找到對方主力，但是通過7日的交鋒，美日雙方都明白對方就在附近。受當時技術條件的限制，航母艦載機在晚上無法正常導航和攻擊，所以整個太平洋戰爭，所有的海空大戰都發生在白天，這也是二戰歷史一個重要的特點。晚上，雙方都回收兵力，並暫時撤離戰場，以仿製被對方偷襲。
5月8日清晨8時15分，美軍海軍飛行在艦隊最北方的偵察機發揮報告，敵人的航空母艦特遣艦隊在列剋星敦號東北約175英裡的海面上以25節（25海裡/小時，約合46.3公裡/小時）的速度向南行駛。僅僅幾分鐘以後，美國航空母艦的無線電臺收到了日本人興高採烈的報告，顯然表明他們自己也被發現了。雙方隨即組織大規模機群起飛，向對方的航母飛去。在珊瑚海海戰中，客觀上說，天氣都是偏向於日軍的。在當時日軍兩艘航母恰好位於積雨雲區域以內，當美軍攻擊機機群飛抵日艦上空時，日艦則躲入積雨雲中，且日本兩艘航母之間間距達到8英裡，濃密的積雨雲嚴重影響了美軍飛行員的視線，在那個沒有導航雷達、GPS以及機載對地對海搜索雷達的時代，飛行員的眼睛就是唯一用於搜索目標的工具。但是由於雲霧遮擋，美軍的攻擊非常不成功，僅擊傷了日軍翔鶴號航空母艦，而8英裡以外，躲在暴雨區以內的瑞鶴號航母毫髮無損。
相對於躲入積雨雲中的日軍，美軍確實非常的不走運。美軍列剋星敦號和約克城號兩艘航母都處於開闊的海面無遮無攔，日軍飛機集中對兩艦實施大規模空襲，很快約克城號航母被一顆800公斤的91式航空炸彈炸穿了甲板，不過日軍向約克城號發射的8枚魚雷全部被成功規避，從而讓約克城號航母逃過一劫。但是列剋星敦號航母就沒那麼幸運了。因為列剋星敦號航母排水量達3.3萬噸，是二戰時期美國建造的噸位最大的航空母艦之一，因此該艦轉向沒有噸位稍小的約克城號靈活。在日機的集中攻擊中，很快被命中2枚魚雷、2枚航空炸彈，而炸彈爆炸產生的大火隨後引燃了該艦的燃料庫，並引發大爆炸，最終美軍不得不在棄艦後，實用5枚魚雷將其擊沉。至此，美軍航母一艘沉沒、一艘重創，弗萊徹已經無法繼續堅持作戰，不得不於當夜組織撤離珊瑚海海域，而日艦儘管只有一艘航母受傷，但是由於其搭載的艦載機和飛行員損失過大，也於第二天撤離了珊瑚海海域。人類歷史上第一次航空母艦的交鋒就這樣落下帷幕。
從戰術上看，日本毫無疑問在珊瑚海海戰中大獲全勝：美國海軍損失大型航母列剋星敦號、約克城號航母重創，同時還有1艘油船和1艘驅逐艦被擊沉，總共損失66架飛機；日本方面僅損失翔鳳號輕型航母、翔鶴號航母重創，同時1艘驅逐艦被擊沉，而另一艘大型航空母艦瑞鶴號毫髮無損。但是，從戰略層面上說，日本無疑敗得很慘：儘管日軍擊退了美國航母戰鬥群的攔截，但是自身也因為損失過大撤離珊瑚海海域，攻打莫爾茲比港的計劃就此擱淺。同時，日軍翔鶴號航母被命中2枚航空炸彈，艦體重創，不得不返回日本本土接受為期數月的大規模修理，而瑞鶴號航母儘管沒有遭到什麼損傷，但是由於其艦載機大部分被擊落，因此也喪失了繼續作戰的能力，不得不返回本土補充人員和艦載機。
日本和美國在戰略上的差距由此體現：同樣是航母遭到重創，日本海軍的翔鶴號在本土維修超過3個月，而美軍約克城號航母在返回珍珠港後，僅僅3天就完成修理，重返艦隊並參加了著名的中途島海戰。而且，由於艦載機飛行員大量損失，毫髮未損的瑞鶴號航母也只能留在本土承擔訓練新飛行員的任務，進而無緣參加隨後即將展開的中途島大海戰。而翔鶴號和瑞鶴號，這兩艘當時日本最新最大的航母缺席中途島海戰，這讓南雲忠一的聯合艦隊第一航空部隊直接損失了三分之一的兵力和火力，間接上也為後來中途島的慘敗埋下了伏筆。