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藥物臨床試驗富集策略與設計指導原則

（徵求意見稿）

一、概述

臨床試驗的目的是在入組的受試者中驗證試驗藥物的有效性和安全性。但實際上，由於受試者病理生理學特點和藥物作用機理的複雜性，不同受試者的藥物治療效果不盡相同，從而影響臨床試驗的效率。為了入組能夠從試驗藥物中獲益最大化的受試者，以提高臨床試驗的效率，富集策略的概念應運而生。

富集是指在臨床試驗中根據受試者的某些特徵（如人口學、病理生理學、組織學、基因組和蛋白質組學等）前瞻性地精準定義從試驗藥物中獲益最大化的目標人群。在臨床試驗有多種選擇受試者的富集策略，例如，可以選擇因具有一定特徵而對研究藥物最有可能應答的受試者，也可以選擇那些對現有藥物治療效果不明顯而可能對試驗藥物敏感的受試者，或者單純選擇更容易出現終點事件的受試者，等等。

本指導原則闡述了常用的富集策略與設計的原理與方法、各自的優缺點，並從實際應用和監管角度說明需要考慮的關鍵問題。本指導原則中，「富集策略」主要是指隨機對照臨床試驗中用於選擇最有可能獲益的受試者的方法，但也可以擴展到使用外部（歷史或平行）對照的單臂試驗。

本指導原則主要適用於以支持藥品註冊上市為目的的確證性臨床試驗，也可供以非註冊為目的的臨床試驗參考使用。

二、富集策略與設計的適用性

廣義來講，所有臨床試驗設計都在運用富集的概念，這主要反映在受試者的入選和排除標準上，其目的是儘可能入選對試驗藥物有應答的受試者，從而提高臨床試驗的效率。例如，研究降膽固醇藥物降低心血管事件發生率時，臨床試驗只入組血液中總膽固醇濃度高於某一閾值的患者。實際上，根據疾病領域、藥物作用機理以及受試者的應答情況等，可選擇不同的富集策略和設計，其適用性主要從科學上的有效性、試驗結果的可解釋性和醫療實踐中的可推廣性等方面考慮。

1.科學上的有效性：包括篩選受試者有科學依據，篩選工具的靈敏度和特異度符合一定要求，試驗設計時使用避免偏倚的措施（如隨機、盲法等），以及I類錯誤的控制等。

2.試驗結果的可解釋性：指試驗藥物在富集人群中的療效可以從疾病的病理生理學、基因組學、遺傳學或者藥物作用機理等方面進行解釋；如果限於生物學、醫學或者藥理學等方面的知識而無法解釋，則試驗藥物在富集人群中的療效需要具有一定程度的重現性。

3.醫療實踐中的可推廣性：包括富集策略能夠在臨床實踐中被廣泛的使用，以便及時、準確地識別對試驗藥物有應答或敏感的患者。有時，由於篩選患者的方法複雜、靈敏度偏低、成本高昂等原因而使其無法普及，或者篩選方法耗時較長而在治療開始時無法富集患者，這些都會影響富集策略和方法的可推廣性。

三、常用的富集策略與設計

根據臨床試驗關注的主要問題和實施過程，可以選擇不同的富集策略，主要包括同質化富集、預後型富集、預測型富集、複合型（預後型和預測型相結合的）富集和適應性富集五種策略類型。

實際應用中，通常依據與藥物作用機理相關的標誌物選擇富集策略與設計。這裡的「標誌物」定義為與受試者預後或藥物治療應答有關的流行病學因素（如人口學）、既往病史、家族史、臨床觀測變量（如疾病嚴重程度）、實驗室檢查（如病理生理學、藥物代謝）、基因組學和蛋白質組學等各種特徵變量。根據標誌物的不同作用，可分為預後型、預測型和混合型標誌物。另外，在有些疾病領域，可能沒有明顯的標誌物，這時一般根據受試者在篩選期間對治療的應答情況，或者其他臨床試驗的數據以及文獻報導選擇富集的受試者。

（一）同質化富集

同質化富集是指通過減少受試者間的異質性以提高臨床試驗的檢驗效能的一種研究策略。減少異質性最簡單且實用的方法是儘量選擇病情穩定的受試者，同時對入選受試者進行精準定義，並對疾病的狀態和有關變量進行精確測量。例如，在高血壓藥物試驗中，為了篩選出血壓相對穩定的受試者，可以在入組前對受試者的血壓進行一段時間的觀察，以排除血壓變化較大的受試者。

一般來說，為了更加準確地定義富集人群，除常規的入選和排除標準外，還要考慮以下幾方面問題：

（1）入選標準：更仔細地定義入選標準，以確保入選受試者間的基線特徵具有較好的一致性。

（2）排除標準：對安慰劑過於敏感的受試者；基線檢測結果不穩定的受試者，如在初篩期病情或症狀不穩定的受試者；伴隨某種疾病可能導致過早死亡的受試者；服用與試驗藥具有相似治療作用的藥物的受試者；可能無法耐受試驗藥物治療的受試者；可能因併發症提前退出研究的受試者。

（3）依從性：應儘可能入選依從性好的受試者，即選擇不會因為非醫學原因（如不便前往研究地點）而退出的受試者，以及能夠堅持按照試驗方案進行治療的受試者，從而減少由於受試者過多退出或使用不同的治療方法而導致的差異。對患者的依從性識別和選擇必須在隨機化分組之前進行。

（4）培訓：研究人員和臨床試驗協調員應接受相關培訓，確保嚴格按照方案入選和排除受試者，並按照方案進行研究。

（二）預後型富集

預後型富集是指通過對預後型標誌物的識別，入選更有可能觀察到終點事件或疾病進展的高風險人群（特指更容易出現預後結局或疾病進展的人群），以增加檢驗效能的一種策略。該策略主要增加試驗的絕對效應，而非相對效應。例如，在一項降低終點事件發生率的臨床試驗中，經過一段時間的治療，高風險人群的終點事件發生率由10%降低至5%，低風險人群的終點事件發生率由1%降低至0.5%，雖然兩者相對效應均降低50%，但前者顯然需要較少的樣本量或者較短的隨訪時間就可以觀察到試驗藥物的絕對療效。常用的預後型富集設計有以下兩種。

1.基於終點事件的富集設計

在以降低終點事件發生率為主要評價指標的研究中，一般認為有效的試驗藥物在高風險人群中能夠減少或者避免發生更多的終點事件。因此，應考慮在高風險人群中招募受試者。通常，在樣本量不變時，與低風險人群相比，高風險人群更容易發生終點事件，經治療後終點事件發生率降幅較大，因此檢驗效能更高。這種策略經常用在抗腫瘤和治療心血管疾病的藥物研究中，例如在基因BRCA1/2突變的女性人群中進行乳腺癌或卵巢癌預防的研究；又如在降血脂藥物的研究中，選擇血液中高含量低密度脂蛋白（LDL）、低含量高密度脂蛋白（HDL）和高含量C反應蛋白（CRP）的患者試驗。在有些疾病領域，如阿爾茲海默症和各種癌症藥物研究中，也可以通過基因組或蛋白質組學篩選高風險的患者。

2.基於疾病進展的富集設計

預後型富集設計也可用於研究能夠減緩疾病進展的試驗藥物，如在對阿爾茨海默症、帕金森病、類風溼性關節炎、慢性阻塞性肺疾病和惡性腫瘤等疾病開展藥物臨床試驗時，可以選擇疾病進展可能較快的受試者。例如，在類風溼性關節炎的患者中，具有以下特徵的患者疾病往往進展較快：類風溼因子陽性、具有某些臨床特徵（如多關節受影響、關節以外的病症、皮下結節、活動受限等）以及實驗室指標異常（如血紅蛋白降低）等；又如在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者中，具有近期發作史（過去一年中至少發作一次）或血漿纖維蛋白原較高的患者疾病進展較快。在抗腫瘤藥物研究中，常見的預後標誌物包括組織學分級、血管浸潤、分子亞型以及轉移性腫瘤結節等指標。

需要注意的是，如果預後型標誌物與試驗藥物之間存在交互作用，即試驗藥物對該標誌物陽性和陰性患者都有效果，但療效不同，則該預後型標誌物也可以起到預測的作用，此類標誌物通常稱為混合型標誌物。

（三）預測型富集

預測型富集是指根據受試者的生理或疾病特徵選擇對試驗藥物最可能有應答的受試者，以提高試驗效率的一種研究策略。例如在靶向治療中，可根據藥物相關的靶向基因或蛋白，或生理機能（如腎素型高血壓/低血壓、慢性心力衰竭時的射血分數），選擇可能有應答的受試者。採用這一策略既能增加試驗藥物的絕對效應，也能增加其相對效應，因此能夠以較小的樣本量獲得較高的檢驗效能。當患有某種疾病的受試者中只有一小部分對試驗藥物有應答時（如只有部分受試者具有藥物作用的受體），使用這種富集策略十分有效。在實踐中，既可以基於研究者對疾病的認識（如各種標誌物）選擇受試者，也可以根據以往的試驗數據和結果。

1.基於病理生理學特徵的富集設計

疾病的病理生理學特徵可以提示對試驗藥物有更好應答的受試者。基於病理生理學的富集指標可以是生物標誌物（如影響腫瘤生長的基因突變、基因/蛋白表達水平）、影像學特徵，以及與疾病表型相關的一些人口學（如年齡、種族等）或臨床特徵（如疾病分期、分型等）。根據富集標誌物的性質，可將其分為以下幾類：

（1）基因或蛋白標誌物

治療腫瘤的藥物通常針對腫瘤細胞表面或細胞內相關的受體、酶、激素或其他內源活性物質，對此可根據一個或多個相應的基因或蛋白標誌物選擇富集人群。例如曲妥珠單抗主要針對人表皮生長因子受體2（HER-2）蛋白陽性的乳腺癌患者；也有一些細胞受體最初作為蛋白標誌物，但後來被確認為腫瘤基因標誌物（如EGFR和BRAF基因突變），並用該基因標誌物定義病理生理狀態、選擇最有可能獲益的受試者。

當在富集設計中使用基因或蛋白標誌物時，標誌物檢測的準確性和精確性至關重要。如果診斷檢測不準確，不僅會影響富集的效果導致檢驗效能降低，而且在非劣效試驗中可能會增加I類錯誤。同時，還要儘可能地考慮標誌物與療效之間的關係，從而有助於選擇合適的受試者。

（2）藥物代謝物

不同受試者對試驗藥物的代謝能力不同，入組能夠產生足夠數量活性代謝物的受試者，可以提高臨床試驗的效率。在某些情況下，給予產生活性物質能力較弱的患者更高的劑量，有助於他們產生足夠的活性物質，從而更可能觀察到藥物的療效。然而，對於完全不能代謝出有效活性成分的患者，也應該納入試驗或事先設定的分析計劃中，目的是對指定的代謝物進行驗證和獲益-風險分析。

（3）腫瘤代謝物

抗腫瘤藥物試驗可以通過檢測組織或血液中的腫瘤代謝物含量選擇受試者。例如，只入選那些代謝反應較強的受試者，或者在腫瘤患者中按代謝反應程度進行分組，並對代謝反應較強的受試者進行主要分析。

2.基於對試驗藥物應答證據的富集設計

此類富集設計根據受試者在篩選期內對試驗藥物（或既往對類似藥物）的應答情況，選擇可能合適的受試者。

（1）篩選有應答的受試者

對於在研究開始前無法根據標誌物識別出可能對試驗藥物有應答的受試者的臨床試驗，需要設置合理的篩選期，將試驗藥物用於所有受試者。根據事先確定的主要終點或替代終點來篩選治療有效的受試者；然後，將篩選期內對試驗藥物有應答的受試者進行隨機分組。例如，某降膽固醇藥物的試驗可分兩個階段進行，第一階段將試驗藥物用於入組的高膽固醇患者，經過一段時間治療後通過生化檢查判斷患者對藥物是否有應答（即膽固醇降低）；第二階段則僅將對藥物有應答的患者隨機分配到試驗組和對照組。採用這種先篩選、後隨機的方法可以首先入選較多的受試者，對這些受試者還可以按篩選期的應答程度進行分層，將應答程度相對較好的亞組作為主要分析人群，同時可以進一步探索應答程度相對較弱的受試者。然而，這種設計並不適用於停藥後藥物作用持續時間相對較長或停藥後會對受試者造成傷害的藥物的研究。

選擇有應答的受試者還可以使用隨機撤藥設計。該設計一般分為兩個階段，即第一階段測試受試者是否對試驗藥物有應答（可以使用單臂開放試驗或隨機對照試驗），第二階段對試驗藥物有應答的受試者，隨機分到試驗組（繼續使用試驗藥物）或安慰劑組（將試驗藥物撤出），無應答的受試者退出試驗（圖1）。判斷患者對試驗藥物是否有應答，可以根據某些替代指標如症狀、體徵、實驗室檢查和疾病復發等進行評估。

隨機撤藥設計由於篩選了對試驗藥物有應答的受試者，從而提高了臨床試驗的效率；同時，可利用已經入組的受試者研究藥物的長期療效或安全性，以及利用退出試驗的受試者研究撤藥效應。另一方面，這種設計更符合倫理學要求，即一旦治療失敗可及時終止試驗，可用於兒童藥物研究。該設計的主要缺點是可能具有殘留效應以及研究時間相對較長。

（2）基於歷史數據或文獻報導確定入選受試者

根據既往研究中確定的亞組特徵入選受試者，即在總體人群中很少或幾乎沒有觀察到明顯的治療效果，但通過分析特定的亞組人群可能獲得顯著療效，最後僅在亞組人群中招募受試者。例如，複方硝酸異山梨酯/鹽酸肼屈嗪是一種治療嚴重心力衰竭的藥物，之前的研究發現其對非裔美國人的治療效果明顯優於高加索人，在後續設計的隨機安慰劑對照試驗中，入選了1050名心力衰竭的非裔美國人患者，由此驗證了該複方在該心力衰竭患者中的有效性。

3.基於對現有藥物無應答的富集設計

在富集設計中，除上述選擇對試驗藥物有應答的受試者外，還可以考慮選擇對現有藥物無應答的受試者，目的是更好地顯現出試驗藥物的治療效果。

無應答的富集設計適用於滿足一定條件的臨床試驗，即試驗藥物與現有藥物具有不同的作用機制，或試驗藥物的療效至少略優於現有藥物。如果對受試者未加選擇，則需要較大的樣本量才能顯示出試驗藥物的療效；相反，如果只選擇對現有藥物無應答的受試者，由於對照組的應答率很低，則可能只需要較小的樣本量，就能得出試驗組優於對照組的結論。必須指出的是，對於某些可能危及生命、並不斷進展的疾病來說，採用無應答的富集設計會將受試者隨機分配到無應答的對照組，可能存在倫理問題。

（四）複合型富集

複合型富集指同時使用多個標誌物（如預後型和預測型標誌物）以減少受試者異質性的富集策略。對有些疾病領域，疾病的發生、發展和預後機制複雜、個體異質性高，使用單一標誌物不大可能富集最有可能獲益的受試者，而使用複合標誌物（例如綜合評分）進行富集可以有效地降低受試者的異質性，從而提高試驗效率。

需要注意的是，使用複合標誌物評分時應列出其構成的單個標誌物並闡明它們之間的關係；如果對不同的單個標誌物賦予不同的權重，應詳細說明其生物學上的原理。

（五）適應性富集

適應性富集策略是指按照預先制定的計劃，根據臨床試驗期中分析結果，在保證試驗的合理性和完整性的前提下，對臨床試驗方案進行修改，如改變入組標準或僅納入一個亞組的受試者，並對樣本量進行調整等。

當試驗藥物在標誌物陽性和陰性的受試者中的療效不確定時，試驗可以同時入組標誌物陽性和陰性的受試者，根據期中分析結果適應性地調整需要入選的受試者。當主要終點規定為標誌物陽性受試者的療效時，如果期中分析結果顯示標誌物陰性受試者的療效遠低於標誌物陽性受試者，則應減少或完全停止標誌物陰性的受試者入組（圖2）。假定標誌物陽性受試者的療效高於標誌物陰性受試者的療效，也可以考慮首先入組標誌物陽性的受試者，如果期中分析結果表明試驗藥物在該標誌物陽性的受試者中有療效，則考慮入組標誌物陰性的受試者；否則，終止試驗。

一般來說，如果標誌物與療效的關係越不確定，越需要包含標誌物陰性的受試者，此時可以評估藥物在全人群中使用時的獲益與風險。當不確定一個標誌物的預測性時，主要終點可以是全人群中的療效；如果標誌物陽性人群和全人群的療效同時作為主要分析時，需要按照一定的規則將檢驗水準α進行分配。無論何種情況，都應事先在方案中明確規定檢驗假設，並需要對I類錯誤進行控制。

四、富集策略與設計的相關考慮

（一）標誌物檢測的靈敏度和特異度

當採用篩檢試驗選擇受試者時，必須考慮檢測方法的可靠性，以便能更準確地選擇高風險或者對試驗藥物有應答的受試者。理想情況下，用於篩選受試者的檢測方法，應該對選擇高風險或對試驗藥物有應答的受試者有較高的靈敏度，同時對鑑別低風險或對試驗藥物無應答的受試者有較高的特異度。

當利用生物標誌物篩選入組受試者時，如果不能準確給出預測標誌物的閾值，可以通過受試者診斷特徵（ROC）分析，即對標誌物不同閾值點的靈敏度和特異度進行分析，並用ROC曲線下面積衡量其篩檢效果。關於預測標誌物閾值的確定，一般可以先在早期研究階段給出一個初步的閾值，然後通過較大樣本的試驗對其進行調整，獲得更可靠的閾值。

（二）是否納入標誌物陽性和陰性的受試者

富集設計既可以只納入標誌物陽性的受試者，也可以同時納入陽性和陰性的受試者。然而，富集設計的關鍵問題是納入標誌物陰性受試者的比例。一般來說，可以考慮如下的富集設計：

1.只納入生物標誌物陽性的受試者

如果作用機制或已有數據表明，試驗藥物在標誌物陽性的受試者中有明顯的療效，而在標誌物陰性的受試者中療效較小或者完全沒有療效，尤其在試驗藥物有較大毒性的情況下，不應納入標誌物陰性的受試者。

2.同時納入生物標誌物陽性和陰性的受試者

如果作用機制或已有數據表明，標誌物陽性的受試者較陰性受試者的療效更好，則在試驗藥物毒性相對較小的情況下，應同時納入標誌物陽性和陰性的受試者。這種策略的優點是，能在非富集人群中提供合理的獲益-風險估計。

如果在試驗開始之前就能夠明確標誌物，則可以通過對其分組實施分層隨機化，主要分析可限制在生物標誌物陽性的受試者中。實際中，也可以在全人群中進行主要分析，或者在全人群和標誌物陽性受試者中同時進行主要分析，並適當地控制Ⅰ類錯誤。

一般來說，如果標誌物的閾值或標誌物陰性的受試者應答程度不確定，則有必要納入標誌物陰性的受試者。

（三）入選人群和分析集

使用富集策略的主要問題是研究結果的適用性和可外推性，即採用富集設計時，要重點考慮這種富集策略是否能夠在醫學實踐中用於識別對研究藥物應答的人群，以及該藥在更廣泛的患者人群中是否也有類似的療效。因此，對不符合富集入選標準的患者人群進行研究同樣重要。需要注意的是，試驗確定的入選受試者和主要分析集可以不同（後者可以是前者的子集），但這些必須在研究方案中明確定義。在基因或其它檢測結果不能立即獲得，而患者需要及時接受治療時，選擇以總體人群入組，以提供更多的安全性信息，但主要療效分析可以是其中的一個子集。

（四）篩選富集人群對優效和非劣效試驗的不同影響

使用標誌物選擇受試者時，對優效和非劣效試驗有著不同的影響。對於優效試驗，當採用富集策略時，如果篩檢方法的靈敏度不高，則需要招募更多的受試者從中進行篩選，才能獲得規定的富集樣本量；如果特異度不高，則需要增加富集樣本量或延長試驗時間才能獲得足夠的終點事件數。儘管如此，但不會增加優效試驗的I類錯誤。

然而，對於非劣效試驗，篩檢的準確度不僅會影響研究所需的樣本量或持續時間，還可能增加I類錯誤。例如，採用預後型富集策略進行非劣效試驗，如果陽性對照的篩選方法與以往研究不同，則可能導致陽性對照組的療效低於以往研究的療效，從而增加I類錯誤。另外，對於基於預測型富集策略的非劣效試驗，對I類錯誤的影響更為複雜，它取決於標誌物是與試驗藥物和陽性對照藥物的治療相關，還是僅與其中一種治療相關。因此，非劣效試驗中選擇受試者的檢測方法最好與陽性對照以往研究的篩檢方法一致，或者兩種篩檢方法有相似的靈敏度和特異度。

（五）控制I類錯誤

對於同時入選富集人群和非富集人群的富集設計，可根據篩檢方法的準確度和受試者對治療的應答情況，選擇不同的假設檢驗策略。如果有多個假設檢驗，如在標誌物陽性人群和總體人群中分別進行假設檢驗，則需要考慮多重性調整的問題；如果僅有一個假設檢驗，如在標誌物陽性人群中進行假設檢驗，則無需考慮這一問題。在不同假設下I類錯誤α的分配，可以根據標誌物陽性人群對藥物的應答程度、陽性人群在總體人群中的比例以及按照預先設定的檢驗效能所需要的樣本量進行設置。對總體人群和富集人群進行假設檢驗時，可以採取獨立或者序貫策略進行假設檢驗。

五、監管考慮

（一）明確界定富集人群

臨床試驗是否使用、何時使用以及使用何種富集策略，主要取決於能否準確界定富集人群，這顯然會對產品說明書的撰寫和後續的醫療實踐產生影響。如果使用富集策略和設計無法準確界定富集人群，則可能導致在說明書中無法準確地定義對治療有效的患者人群，進而無法準確指導臨床合理用藥。

（二）不應忽視非富集人群的療效

試驗藥物在富集人群中的有效性和安全性得到確證後，其在非富集人群中相應的信息也應受到重視。通過在非富集人群中開展進一步研究，可以更全面地描述藥物的獲益-風險狀況，為藥物能夠在更廣泛的患者人群中使用提供依據。

對基於高風險人群預後型富集分析獲批上市的藥物，在隨後的低風險人群中試驗，可能會使用不同的結局指標，如在高風險人群中使用病死率，而在低風險人群中可以使用一個複合結局指標，有助於提高試驗效率。

（三）預先確定研究方案並與監管機構溝通

一般來說，在研究開始之前，應預先計劃並確定受試者的選擇方案。如果已知可用於富集的特徵變量或標誌物，可在篩選受試者時對其進行測量。而當特徵變量或標誌物在研究人群中富集的效果或分布不確定時，可以考慮進行適應性富集，即在試驗過程中依據積累的數據，對試驗設計的要素進行調整。無論採用何種策略和設計，調整方法和過程應在研究方案中事先說明，確保其合理性和正確性，並與監管機構進行充分的溝通。

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附錄1：詞彙表

靈敏度（Sensitivity）：評價診斷試驗和篩檢試驗準確度的基本指標之一。在藥物臨床試驗的富集研究中，靈敏度表示對於發生終點事件具有高風險或對藥物有應答的受試者，能夠將其正確識別出的概率。

適應性富集設計（AdaptiveEnrichment Design）：按照預先制定的計劃，根據臨床試驗數據的期中分析結果，在保證試驗合理性和完整性的前提下，允許在試驗過程中適應性地更新入排標準，選擇最有可能從治療中獲益的受試者入組的自適應設計。

隨機撤藥設計（Randomized Withdrawal Design）：在此類設計中，所有受試者都在最初的開放標籤期間接受試驗藥物的治療，之後對藥物無應答的受試者退出試驗，有應答的受試者（富集亞群）在試驗第二階段中隨機接受試驗藥物或安慰劑。

特異度（Specificity）：評價診斷試驗和篩檢試驗準確度的基本指標之一。在藥物臨床試驗的富集研究中，特異度表示對於發生終點事件具有低風險或對藥物無應答的受試者，能夠將其正確識別出的概率。

異質性（Heterogeneity）：在臨床試驗中，異質性體現在個體和群體兩個水平，前者通常是指受試者間具有不同的特徵，個體性質或狀態的不同可能會導致不同的受試者對治療有不同的應答；後者通常是指不同中心、種族、地域等受試者具有不同的特徵，有可能導致不同受試者對治療有不同的應答。

預測型富集（Predictive Enrichment）：是指選擇性地納入可能會對治療有應答的受試者的一種研究策略或設計，這些受試者具有共同的有預測意義的生物學和組織病理學特徵，可以更敏感地顯示試驗藥物的。

預後型富集（PrognosticEnrichment）：是指選擇性地納入更可能發生終點事件（如死亡或疾病惡化）的受試者，從而降低為達到統計學顯著療效所需樣本量的一種研究策略或設計。

附錄2：中英文對照表

附錄3：富集設計的研究案例

示例1：預後型富集——心血管病研究

在心血管病研究中，選擇高風險人群（如AMI、中風、極高的膽固醇水平、非常嚴重的CHF及接受血管成形術等）進行臨床研究，能夠獲得更多的結局事件。斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究（4S）是一項降脂藥物的試驗，主要目的是評估辛伐他汀能否通過降低血清膽固醇改善冠心病患者的生存率。該研究為隨機雙盲安慰劑對照的多中心臨床試驗，招募了4444名患有心絞痛或先前有心肌梗死（MI）的患者，這些受試者都具有較高的總膽固醇（TC）水平。在平均5.4年的隨訪期內，辛伐他汀相對於安慰劑的心血管病死亡率能夠得到顯著降低（相對危險度RR為0.70，95% CI：0.58-0.85）。

示例2：預測型富集——黑色素瘤研究

BRAF激酶抑制劑是一種治療黑色素瘤的靶向藥物，BRAF基因第15外顯子（V600E）可以作為預測型生物標誌物。已知BRAF基因編碼細胞質絲氨酸/蘇氨酸激酶，該酶調節絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路，控制包括細胞生長和分裂（增殖）在內的幾個重要細胞功能。現已發現，BRAF V600E在多種腫瘤中發生突變，如黑色素瘤、大腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、毛細胞白血病（Hairy Cell Leukemia）和朗格漢斯細胞增生症等。一項黑色素瘤III期臨床試驗研究，入選了675例轉移性或不可切除、BRAFV600E突變的受試者，分別給予BRAF激酶抑制劑維羅非尼或化療藥物達卡巴嗪，結果發現：給予維羅非尼靶向藥治療的受試者其應答率為48%，而使用達卡巴嗪化療的受試者其應答率僅為5%；兩者相比較，經維羅非尼治療的受試者相對死亡風險降低了63%。

示例3：隨機撤藥設計——普瑞巴林用於治療纖維性肌痛症的研究

一項研究普瑞巴林（Pregabalin）對治療纖維性肌痛症受試者的療效的臨床試驗使用了兩階段隨機撤藥設計，其目的是比較普瑞巴林相對於安慰劑在接受治療到療效喪失的時間上的差異（Time to Loss of Therapeutic Response，TLTR）。第一階段是開放性試驗，患有纖維性肌痛症受試者全部接受普瑞巴林治療，並觀察6周。其中，在1-3周，受試者接受遞增劑量的普瑞巴林以決定其最佳劑量；在4-6周，受試者維持在此最佳劑量。第一階段開放性治療結束後，受試者必須具有至少50%以上的疼痛減輕、且在PGIC量表上的自我評價至少是「顯著改善」才能進入第二階段的雙盲、安慰劑對照的試驗。在入組的1051名受試者中，經第一階段的治療，符合以上條件進入第二階段的有566人，其中287人被隨機分配到安慰劑組、279人被分配到普瑞巴林組。經過第二階段26周的治療，兩組間在治療應答喪失時間（Time to Loss of Therapeutic Response，LTR）上有顯著差異（p

示例4：預測型富集——MSI研究

微衛星不穩定性（MSI）是對免疫檢查點抑制劑產生應答的生物標誌物。PD-1/PD-L1通路是調節T細胞活化的信號通路，在腫瘤發生和進展中起重要作用。實際中，通常用免疫組化方法檢測PD-L1蛋白的表達水平，將其作為預測標誌物並選擇高表達的受試者，但其對PD-1/PD-L1抑制劑的應答率僅為10-20%。然而，在高度微衛星不穩定型（MSI-HIGH）的腫瘤受試者中的應答率卻能達到50%。基於此，FDA批准帕博利珠單抗適用於MSI-HIGH型或存在錯配修復缺陷的結直腸癌和子宮內膜癌受試者的治療。